Что такое гранулематоз с полиангиитом

Гранулематоз с полиангиитом (ранее именовавшийся гранулематозом Вегенера) — это редкое системное аутоиммунное заболевание из группы АНЦА-ассоциированных некротизирующих васкулитов. Термин «системное» означает, что болезнь способна поражать кровеносную систему и различные внутренние органы по всему организму. При аутоиммунных патологиях иммунная система ошибочно воспринимает собственную ткань организма как чужеродную и начинает ее атаковать.

При данном заболевании развиваются воспаление и разрушение (некроз) стенок мелких и средних кровеносных сосудов: капилляров, артериол, венул и небольших артерий. В результате воспалительного процесса ухудшается нормальное кровоснабжение тканей. В пораженных органах образуются специфические узелки — гранулемы, состоящие из скоплений иммунных клеток, склонных к распаду и повреждению окружающих тканей. Чаще всего болезнь затрагивает верхние дыхательные пути (нос, придаточные пазухи, глотку, гортань, уши), легкие и почки, однако патологический процесс может развиться в любой системе организма.

Эпидемиологические данные показывают, что заболевание встречается с частотой примерно от 2,1 до 20 новых случаев на миллион человек в год (в зависимости от региона). Заболевание одинаково часто диагностируется у мужчин и женщин, а пик заболеваемости обычно приходится на возраст от 40 до 60 лет, хотя болезнь может возникнуть и у детей, и у пожилых людей. Данная патология чаще встречается у жителей Северной Европы и крайне редко выявляется у представителей негроидной расы и жителей Японии.

Формы заболевания

В клинической практике выделяют две основные формы течения болезни, которые также рассматривают как последовательные стадии ее развития:

Локализованная (ограниченная) форма. Патологический процесс ограничивается преимущественно областью головы и шеи. Воспаление затрагивает носоглотку, придаточные пазухи носа, орган слуха или глаза. При этой форме отсутствует непосредственное поражение жизненно важных внутренних органов, таких как почки и легкие, и течение заболевания считается менее агрессивным.
Генерализованная (классическая или диффузная) форма. Более тяжелая стадия или вариант течения, при котором системный васкулит распространяется на нижние дыхательные пути (легкие) и почки, а также другие системы организма (кожу, суставы, нервную систему, сердце). Генерализованная форма несет прямую угрозу жизни и требует незамедлительной интенсивной терапии.

Симптомы и возможные проявления

Клиническая картина гранулематоза с полиангиитом отличается выраженным разнообразием. На начальных этапах признаки болезни нередко бывают неспецифичными, что осложняет своевременное установление диагноза.

Поражение дыхательной системы, носа и ЛОР-органов

Поражение верхних дыхательных путей наблюдается практически у всех пациентов и чаще всего становится первым проявлением заболевания:

Нос и придаточные пазухи: у пациентов появляется упорный насморк с заложенностью носа, слизистая оболочка изъязвляется, образуются темные гнойно-кровянистые корки. Часто возникают повторные носовые кровотечения (эпистаксис) и синуситы. Разрушение хрящевой и костной ткани носовой перегородки может приводить к ее перфорации и характерному изменению формы носа — так называемой «седловидной» деформации.
Органы слуха и горло: частым проявлением становятся устойчивые к обычному лечению отиты, снижение слуха (как кондуктивная, так и нейросенсорная тугоухость), евстахиит и мастоидит. В области гортани и трахеи может формироваться подскладочный стеноз (сужение просвета), затрудняющий дыхание.
Легкие: при распространении процесса на нижние дыхательные пути пациенты жалуются на длительный сухой или влажный кашель, одышку, боли в грудной клетке. Повреждение сосудов легких и распад гранулем вызывают кровохарканье (кашель с кровью) или опасное для жизни легочное кровотечение.

Поражение почек

Почки поражаются примерно у 75% пациентов, чаще всего по типу быстропрогрессирующего некротизирующего гломерулонефрита (воспаления почечных клубочков). На ранних стадиях почечный процесс протекает бессимптомно и выявляется только по анализам мочи:

появление крови в моче (микро- или макрогематурия, при которой моча становится красной или бурой);
выделение белка с мочой (протеинурия);
быстрое снижение фильтрационной функции почек с развитием почечной недостаточности и уремии.

Поражение глаз, суставов, кожи и нервной системы

Глаза: наблюдаются более чем у половины больных. Развиваются воспаления наружных и внутренних оболочек глаза — конъюнктивит, склерит, эписклерит, увеит или иридоциклит. Возможны изъязвление и перфорация роговицы, а также образование гранулемы позади глазного яблока, вызывающей экзофтальм (выпячивание глаза) и риск потери зрения.
Суставы и мышцы: боли в суставах (артралгии) и суставной отек (артрит) встречаются у 60% пациентов, из-за чего болезнь в дебюте иногда ошибочно принимают за ревматоидный артрит. Также характерны боли в мышцах (миалгия).
Кожа: васкулит кожи проявляется сыпью, геморрагической пурпурой (синяками и точечными кровоизлияниями), подкожными узелками (гранулемами) в области локтей, кожными язвами.
Нервная система: примерно у 10–15% больных развивается поражение периферических нервов в виде асимметричной сенсорной полинейропатии или множественного мононеврита, проявляющихся онемением, слабостью или жжением в конечностях.
Полость рта: могут возникать специфическая «клубничная» десна (ярко-красный ячеистый гингивит), язвы на слизистой оболочке рта и разрушение опорного костного аппарата зубов с их расшатыванием.

Общие симптомы

Болезнь сопровождается выраженной общей интоксикацией: длительной лихорадкой без видимого инфекционного очага, ночной потливостью, выраженной слабостью, повышенной утомляемостью, анорексией и существенным снижением массы тела.

Причины развития и механизмы болезни

Точные причины развития гранулематоза с полиангиитом в настоящее время неизвестны. Заболевание не является заразным и не передается от человека к человеку. Считается, что патология развивается вследствие комбинации генетической предрасположенности и воздействий внешней среды.

Ключевым звеном патогенеза выступает аутоиммунный сбой, при котором в организме образуются специфические антитела — антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА, преимущественного типа c-ANCA). Эти антитела направлены против собственного фермента лейкоцитов — протеиназы-3 (PR3). Связываясь с нейтрофилами, АНЦА активируют их, заставляют прикрепляться к внутренней стенке кровеносных сосудов (эндотелию) и выделять агрессивные ферменты. Это приводит к повреждению сосудистой стенки, некрозу, образованию микроабсцессов и формированию гранулем.

В качестве пусковых факторов рассматриваются:

хроническая бактериальная колонизация слизистой оболочки носоглотки золотистым стафилококком (Staphylococcus aureus);
перенесенные вирусные или бактериальные инфекции;
генетические особенности иммунной системы (варианты генов PTPN22, CTLA4, системы HLA).

Диагностика

Диагностика болезни базируется на сопоставлении клинических признаков, лабораторных тестов и результатов гистологического исследования биоптатов. Из-за неспецифичности начальных симптомов диагноз нередко устанавливается с задержкой.

Для подтверждения диагноза применяют международные классификационные критерии (ACR/EULAR), включающие:

Воспалительные изменения носа или ротовой полости (упорные язвы, гнойные или кровянистые выделения).
Патологические изменения на рентгенограмме или КТ органов грудной клетки (узелки, инфильтраты, полости/каверны).
Изменения в осадке мочи (гематурия, эритроцитарные цилиндры).
Гистологические признаки гранулематозного воспаления в стенке артерий или в периваскулярной ткани.

При наличии двух и более критериев точность диагностики достигает высокой чувствительности и специфичности.

Обследование включает:

Анализы крови: определение антител c-ANCA (PR3-ANCA), которые выявляются у 80–90% пациентов с активным заболеванием. Также оценивают общевоспалительные маркеры (повышение СОЭ и С-реактивного белка), показатели крови (уровень лейкоцитов, тромбоцитов, степень анемии) и биохимические маркеры функции почек (креатинин, мочевина).
Анализ мочи: исследования для выявления скрытой крови (эритроцитов) и белка.
Инструментальные методы: КТ и рентгенография грудной клетки и придаточных пазух носа для обнаружения гранулем, инфильтратов, полостей распада и костной деструкции.
Биопсия: является наиболее достоверным («золотым») стандартом диагностики. Забор ткани проводят из пораженной области (слизистой оболочки носа, кожи, легкого или почки). При микроскопическом исследовании выявляют некротизирующий васкулит мелких сосудов и специфическое гранулематозное воспаление с гигантскими клетками.

Дифференциальный диагноз проводят с другими васкулитами (микроскопический полиангиит, синдром Чарга-Стросса), синдромом Гудпасчера, туберкулезом, саркоидозом, системной красной волчанкой и злокачественными новообразованиями.

Варианты лечения

Лечение гранулематоза с полиангиитом подбирается индивидуально в зависимости от тяжести течения, формы заболевания и наличия поражения жизненно важных органов. Главные цели терапии — подавление аутоиммунной реакции, достижение полного затихания болезни (ремиссии) и предотвращение необратимого повреждения органов.

Индукция ремиссии (подавление активного воспаления)

На первом этапе проводится интенсивная терапия для быстрой остановки воспалительного процесса:

Тяжелая (генерализованная) форма: стандартом лечения является комбинация высоких доз глюкокортикостероидов (например, преднизолона или пульс-терапии метилпреднизолоном) с мощными иммуносупрессивными препаратами. В качестве иммуносупрессора используют циклофосфамид (перорально или в виде внутривенных пульс-инъекций) либо биологический препарат ритуксимаб (генно-инженерное моноклональное антитело к CD20-рецепторам B-лимфоцитов). Внутривенные пульс-дозы циклофосфамида позволяют снизить суммарную токсическую дозу препарата и уменьшить риск падения уровня лейкоцитов, хотя могут сопровождаться чуть более высоким риском последующего рецидива по сравнению с ежедневным пероральным приемом.
Плазмаферез (процедура очищения плазмы крови): применяют при крайне тяжелом течении заболевания, сопровождающемся угрожающим жизни легочным кровотечением или быстропрогрессирующим почечным синдромом с острой почечной недостаточностью.
Локализованная (не угрожающая органам) форма: ремиссия может достигаться комбинацией глюкокортикостероидов и метотрексата. При локальном поражении носа и пазух дополнительно применяют промывания носа и кортикостероидные спреи.

Поддерживающее лечение и профилактика осложнений

После достижения ремиссии (обычно через 3–6 месяцев) пациентов переводят на поддерживающую терапию с постепенным снижением дозы стероидов для предотвращения рецидивов.

Поддерживающие препараты: применяются менее токсичные иммуносупрессоры, такие как азатиоприн, метотрексат, ритуксимаб, лефлуномид или микофенолата мофетил. Поддерживающее лечение продолжается не менее года, а часто и несколько лет.
Профилактика инфекций и побочных эффектов: на фоне приема циклофосфамида и высокой иммуносупрессии значительно возрастает риск развития пневмоцистной пневмонии, поэтому пациентам назначается профилактический прием комбинации триметоприма и сульфаметоксазола (ко-тримоксазола). Этот же антибактериальный препарат помогает снизить риск рецидивов, подавляя колонизацию золотистого стафилококка в носоглотке.
При приеме стероидов назначаются бисфосфонаты для защиты костной ткани от остеопороза, а при терапии метотрексатом — фолиевая кислота.

Дополнительные и резервные методы

При устойчивости к стандартным схемам лечащий врач может рассмотреть резервные варианты иммуносупрессивной терапии (микофенолата мофетил, антитимоцитарный глобулин, внутривенные иммуноглобулины, 15-дезоксиспергуалин). Ингибиторы ФНО (например, этанерцепт) показали неэффективность при данной патологии и не recommended для рутинного применения. При устойчивых стенозах гортани или деформации носовой перегородки может потребоваться хирургическая коррекция или трахеостомия.

Любое лечение проводится под строжайшим врачебным контролем с регулярной оценкой анализов крови и функции внутренних органов из-за серьезных побочных эффектов используемых лекарственных средств.

Прогноз и течение заболевания

Без своевременной медицинской помощи гранулематоз с полиангиитом имеет крайне неблагоприятное течение: в течение 6–12 месяцев от начала генерализации болезни наступает смертельный исход (средняя продолжительность жизни без лечения составляет около 5 месяцев) от почечной или дыхательной недостаточности.

Современная комбинированная терапия глюкокортикостероидами и иммуносупрессорами кардинально изменила прогноз: 5-летняя выживаемость пациентов превышает 80–85%, а выраженное улучшение и ремиссия достигаются у 75–90% больных.

Однако заболевание является хроническим и склонно к возврату. Примерно у 35–50% пациентов после прекращения лечения возникают рецидивы (повторные обострения), требующие возобновления терапии. Кроме того, у большинства больных (до 86%) сохраняются отдаленные последствия органного повреждения (хроническая болезнь почек, стойкая тугоухость, деформация носа) или выраженная астения (синдром хронической усталости).

Когда обращаться к врачу и признаки опасности

Из-за быстрого прогрессирования заболевания критически важно своевременно обратиться к специалистам — ревматологу, отоларингологу, пульмонологу или нефрологу.

Необходимо незамедлительно пройти медицинское обследование при наличии следующих симптомов:

Длительный, упрямый насморк с заложенностью носа, кровянистыми или гнойными выделениями и обильным коркообразованием.
Изменение формы носа (проседание спинки носа), боли в области переносицы и носовых пазух.
Появление крови в моче (красный, бурый или замутненный цвет мочи) или резкое уменьшение объема выделяемой мочи.
Кашель с выделением мокроты с прожилками крови или кашель с чистой кровью (кровохарканье).
Необъяснимая боль в груди и прогрессирующая одышка.
Снижение слуха, боль и стойкие выделения из ушей, резистентные к обычному лечению.
Покраснение, боль в глазах, резкое ухудшение зрения, опущение или выпячивание глазного яблока.
Длительная лихорадка, ночная потливость, немотивированная потеря веса и сильная слабость.
Появление язвенных и геморрагических высыпаний на коже или незаживающих язв в ротовой полости.

Обратите внимание: статья носит исключительно информационный справочный характер. Не пытайтесь самостоятельно ставить диагноз или назначать лекарственные препараты. Все схемы лечения, дозировки и отмена терапевтических средств должны определяться только лечащим врачом.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера)