Что это за препарат и как он работает

Донанемаб (торговое наименование — «Кисунла», Kisunla; лабораторный код LY3002813) представляет собой целевой биологический препарат из группы антиамилоидных моноклональных антител. Он разработан международной фармацевтической компанией Eli Lilly для патогенетической терапии ранних форм болезни Альцгеймера. По своей структуре препарат является гуманизированным иммуноглобулином типа G1 (IgG1κ).

В отличие от традиционных лекарственных средств, воздействующих только на отдельные симптомы, донанемаб направлен на ключевое звено патогенеза болезни Альцгеймера — накопление токсичных белковых агрегатов в ткани головного мозга. В процессе развития заболевания происходит избыточное образование и отложение белка бета-амилоида, который формирует плотные, нерастворимые амилоидные бляшки. Эти бляшки нарушают контакты между синапсами, вызывают локальное воспаление и приводят к гибели нервных клеток.

Донанемаб имеет специфическую особенность: он связывается с особой нерастворимой формой бета-амилоида — так называемым N3pG-модифицированным бета-амилоидом (N3pG-Aβ или Aβ(p3-42)). Это соединение присутствует именно в сформировавшихся амилоидных бляшках. После присоединения антитела к бляшке активируются клетки микроглии — собственные защитные иммунные клетки головного мозга. Микроглия захватывает и уничтожает белковые отложения с помощью фагоцитоза (процесса поглощения и переваривания чужеродных частиц).

Препарат вводится в виде внутривенных инфузий (капельниц) с периодичностью один раз в четыре недели. Уникальное свойство терапии донанемабом заключается в возможности ее приостановки: если при контрольном обследовании подтверждается очищение ткани мозга от амилоидных бляшек до безопасного порогового уровня, дальнейшие введения препарата прекращаются.

Показания к применению

Донанемаб предназначен строго для взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Альцгеймера на самых ранних клинических стадиях. Лекарственное средство применяется при следующих состояниях:

Синдром легких когнитивных нарушений (МКИ): начальные изменения памяти, внимания или мышления, которые заметны самому пациенту или его близким, но еще не приводят к утрате бытовой независимости.
Легкая (ранняя) стадия деменции при болезни Альцгеймера: период, когда когнитивные расстройства начинают снижать повседневную активность, но пациент сохраняет основные навыки самообслуживания.

Обязательным условием для начала лечения является объективное подтверждение амилоидной патологии в головном мозге. Для этого перед назначением терапии проводят позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) со специальными радиофармпрепаратами или исследуют биомаркеры спинномозговой жидкости. Применение донанемаба при умеренной или тяжелой деменции, а также при других формах нарушений памяти (например, при сосудистой деменции) не показано и не имеет доказанной эффективности.

Противопоказания и ограничения к применению

Применение донанемаба требует строгой оценки профиля безопасности каждого пациента. Ввиду высокого риска развития тяжелых побочных эффектов европейские и британские регуляторные органы (EMA и MHRA) утвердили четкие ограничения и противопоказания.

Генетические ограничения (статус гена ApoE ε4):

Носительство двух копий гена (гомозиготы ApoE ε4/ε4): у гомозиготных носителей аллеля ε4 аполипопротеина E риск развития опасного отека и кровоизлияний в мозге существенно выше, чем у остальных людей. На этом основании в Великобритании (MHRA) донанемаб официально не показан у гомозиготных носителей ApoE ε4.
Европейские регуляторные нормы (EMA): Европейское агентство по лекарственным средствам при одобрении препарата в Европейском союзе строго ограничило показания: донанемаб разрешен только для пациентов с 0 или 1 копией аллеля ApoE ε4 (то есть для лиц без данного аллеля или для гетерозиготных носителей).

Сопутствующий прием антикоагулянтов (разжижающих кровь препаратов):

Применение донанемаба противопоказано пациентам, получающим антикоагулянты и антитромботические средства. Совместный прием этих лекарств критически повышает опасность возникновения крупных кровоизлияний в ткань головного мозга.

Тяжелые аллергические реакции и повышенная чувствительность:

Наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций (включая анафилаксию или ангионевротический отек) на донанемаб или любое из вспомогательных веществ делает его применение невозможным.

Перед назначением терапии обязательными являются генетическое тестирование на статус ApoE ε4, исходное магнитно-резонансное сканирование (МРТ) головного мозга и оценка состояния свертывающей системы крови.

Возможные побочные эффекты

Наиболее специфическим и клинически значимым нежелательным явлением при лечении донанемабом выступают так называемые амилоид-связанные визуализационные аномалии (ARIA). Это патологические изменения в ткани головного мозга, выявляемые с помощью МРТ.

Выделяют две основные формы ARIA:

ARIA-E (отек и выпот): скопление жидкости в нейрональной ткани и оболочках мозга. Согласно клиническим исследованиям, отек мозга выявляется примерно у 24–27% пациентов. В большинстве случаев отек протекает без выраженных симптомов и постепенно проходит самостоятельно, но у части больных может сопровождаться неврологическими нарушениями.
ARIA-H (микрокровоизлияния и сидероз): появление мелких фокусов кровоизлияний в ткани мозга или на его поверхности. Данные изменения обычно сохраняются длительное время.

В целом аномалии типа ARIA (E или H) регистрируются примерно у 36,8% пациентов, получавших донанемаб (по сравнению с 14,9% в группе плацебо). В большинстве случаев ARIA не вызывают внешних жалоб, однако при их развитии возможны следующие симптомы:

Головная боль и головокружение;
Спутанность сознания и дезориентация;
Тошнота и рвота;
Зрительные расстройства (двоение, размытость изображения);
Нарушение ходьбы и координации движений;
Судорожные приступы.

В редких случаях ARIA может принимать тяжелое, жизнеугрожающее течение и приводить к смертельному исходу.

К другим распространенным побочным эффектам относятся:

Инфузионные реакции: возникают во время или вскоре после капельницы. Проявляются ознобом, лихорадкой, приливами жара, кожным зудом, кожной сыпью, тошнотой, изменениями артериального давления (повышением или падением) и болью в груди.
Аллергические реакции: от крапивницы до тяжелых форм — ангиоотека (отека лица, губ, языка, гортани) и анафилаксии.
Образование антител к препарату: поскольку донанемаб является белковой молекулой, организм человека способен вырабатывать нейтрализующие антитела, что в некоторых случаях снижает период полувыведения и клиническую эффективность лечения.
Уменьшение объема головного мозга: на МРТ у пациентов, получающих антиамилоидные антитела, наблюдается динамическое снижение объема мозга; клиническое значение этого феномена в настоящее время продолжает исследоваться.

Мониторинг безопасности и схема терапии

Лечение донанемабом проводится исключительно под контролем врача-невролога или специалиста по когнитивным нарушениям в условиях специализированного медицинского центра.

Начало терапии: донанемаб вводится внутривенно капельно. В рамках утвержденного протокола первые три дозы вводятся в количество 700 мг каждые 4 недели, после чего дозировка увеличивается до 1400 мг каждые 4 недели.
МРТ-контроль: для своевременного выявления ARIA пациентам выполняют плановые МРТ головного мозга перед началом лечения, а также на регулярной основе в течение первых 24 недель терапии (период наивысшего риска развития отека и микрокровоизлияний). При обнаружении ARIA врач принимает решение о временной приостановке или полном прекращении инфузий.
Оценка элиминации амилоида (ПЭТ): динамика растворения амилоидных бляшек оценивается с помощью ПЭТ-сканирования на 24-й, 52-й и 76-й неделях. Если ПЭТ показывает достижение нормального (безопасного) уровня амилоида в мозге, введение донанемаба прекращают, и пациента переводят под наблюдение.

Эффективность и медицинские ограничения

Эффективность донанемаба изучена в крупном международном клиническом исследовании 3-й фазы TRAILBLAZER-ALZ 2 (1736 участников).

Основные данные исследований:

Замедление прогрессирования: лечение донанемабом приводит к замедлению темпов снижения когнитивных функций и повседневной активности примерно на 35% по сравнению с плацебо (что эквивалентно задержке развития симптомов на 4–7 месяцев).
Очищение от амилоида: к 76-й неделе терапии 83,1% пациентов в подгруппе с низким и умеренным уровнем тау-белка достигли полного очищения мозга от амилоидных бляшек (по данным ПЭТ).
Стабильность состояния: у 47% пациентов на ранней стадии заболевания не отмечено прогрессирования когнитивных нарушений через 1 год лечения (против 29% в группе плацебо).

Замечания научного сообщества и экспертов:

Донанемаб не излечивает болезнь Альцгеймера и не восстанавливает уже погибшие нейроны.
Медицинские эксперты подчеркивают, что достигнутое замедление увядания когнитивных функций является умеренным и может не всегда соответствовать высокой степени ожидания пациентов и их родственников.
Британский национальный институт здоровья и клинического совершенствования (NICE) не рекомендовал закупку донанемаба за счет государственной системы здравоохранения (NHS) из-за высокой стоимости курса лечения (около 32 000 долларов США в год) при ограниченной клинической пользе и рисках осложнений.

Когда необходимо срочно обратиться к врачу

Пациент и его ухаживающие лица должны быть проинформированы о симптомах, требующих немедленного обращения за медицинской помощью. Развитие таких признаков может указывать на опасные осложнения (ARIA или тяжелую аллергическую реакцию).

Опасные симптомы:

Внезапная или нарастающая сильная головная боль;
Резко возникшая спутанность сознания, дезориентация во времени и пространстве;
Нарушения речи (затруднение подбора слов, смазанность произношения);
Внезапное ухудшение или изменение зрения (двоение, слепые пятна);
Головокружение, шаткость походки, потеря равновесия;
Судороги или приступы потери сознания;
Отек лица, губ, языка или горла, затрудненное дыхание, свистящее дыхание или тяжелая сыпь после инфузии.

При появлении любого из этих симптомов требуется незамедлительно вызвать скорую медицинскую помощь или обратиться в ближайшее отделение экстренной медицинской помощи.