Синдром Рефсума

Что такое синдром Рефсума

Синдром Рефсума (также известный как классическая или взрослая форма болезни Рефсума, атипичная гередоатаксия) — это редкое наследственное заболевание из группы пероксисомных болезней и липидозов, при котором в организме нарушается обмен жирных кислот. Заболевание названо в честь норвежского невролога Сигвальда Бернарда Рефсума, впервые подробно описавшего его патогенез и клиническую картину.

В норме организм человека расщепляет поступающую с пищей фитановую кислоту (разветвленную жирную кислоту) с помощью специального механизма — альфа-окисления. У людей с синдромом Рефсума из-за генетического дефекта этот ферментный процесс заблокирован. В результате фитановая кислота постепенно накапливается в плазме крови, клеточных мембранах, жировой ткани, печени, а также в тканях нервной системы, сетчатки глаза и внутреннего уха.

Накопление фитановой кислоты приводит к тому, что она внедряется в миелиновую оболочку — защитный изолирующий слой нервных волокон. Содержание фитановой кислоты в миелине может достигать половины от общего объема жирных кислот, что провоцирует перекисное окисление липидов и деструкцию (разрушение) нервных оболочек. Это вызывает прогрессирующее повреждение периферических нервов, головного мозга и органов чувств.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что ребенок заболевает только в том случае, если унаследует по одной мутантной копии гена от обоих родителей. Сам носитель только одной копии мутантного гена остается полностью здоровым и не испытывает проявлений болезни. Классический синдром Рефсума необходимо отличать от инфантильной формы болезни Рефсума, которая относится к группе нарушений биогенеза пероксисом (спектр синдрома Цельвегера) и имеет иной механизм развития.

Причины развития и роль питания

Главная причина заболевания — наследственные мутации в генах, отвечающих за процесс альфа-окисления разветвленных жирных кислот в клетках (пероксисомах). Приблизительно у 90% пациентов обнаруживаются мутации в гене PHYH (локус 10p13), кодирующем фермент фитаноил-КоА-гидроксилазу. В остальных случаях причиной становятся мутации в гене PEX7 (локус 6q22-24), отвечающем за белок пероксин-7, который транспортирует необходимые ферменты внутрь пероксисом. В зависимости от пораженного гена выделяют 1-й и 2-й типы взрослой формы синдрома Рефсума.

Фитановая кислота не синтезируется в организме человека самостоятельным путем и поступает исключительно извне с продуктами питания. По этой причине состав рациона прямо влияет на уровень кислоты в крови и скорость прогрессирования болезни.

Основные биологические источники фитановой кислоты:

• Мясо и жир жвачных животных (говядина, баранина, оленина) — жвачные животные ферментируют растительную пищу в кишечнике, где бактерии высвобождают фитол из хлорофилла и превращают его в фитановую кислоту, накапливающуюся в их жировых депо;
• Молочные продукты (цельное молоко, сливочное масло, сыры) — содержат существенное количество фитановой кислоты, перешедшей из организма жвачных животных;
• Некоторые виды рыбы (треска, тунец, пикша) и рыбный жир.

Ранее считалось, что пациентам необходимо строго ограничивать употребление любых зеленых овощей и фруктов, содержащих хлорофилл. Однако современные биохимические и клинические исследования уточняют: человеческий кишечник крайне плохо всасывает свободный фитол, связанный с хлорофиллом в растениях. Поэтому растительная пища дает лишь минимальный вклад в накопление фитановой кислоты у человека по сравнению с жирами жвачных животных и молочными продуктами. В современных медицинских руководствах акцент делается именно на исключении продуктов животного происхождения от жвачных скотов и молочного жира.

Важной особенностью заболевания является механизм резких обострений. Накопленная фитановая кислота откладывается в жировой ткани и печени пациента. При любом голодании, строгих диетах, резком снижении веса, инфекционных заболеваниях, лихорадке, хирургических вмешательствах или стрессе организм начинает активно расщеплять собственные жировые запасы (липолиз). В результате огромное количество фитановой кислоты одномоментно выбрасывается в кровь, что провоцирует тяжелую вспышку симптомов.

Возможные проявления и симптомы

Симптомы синдрома Рефсума обычно впервые проявляются в детском, подростковом или юношеском возрасте (чаще всего в возрасте от 10 до 20 лет), однако описаны случаи дебюта болезни как в младенчестве, так и в возрасте до 50 лет. Заболевание встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Для него характерно медленно прогрессирующее течение с периодами временной стабилизации, а также рисками острых обострений на фоне метаболического стресса.

Классическая клиническая картина включает характерную четверку ключевых признаков:

1. Пигментный ретинит и нарушения зрения. Самым ранним и частым симптомом выступает ночная слепота (гемералопия, или «куриная слепота» — затруднение зрения в сумерках). Со временем развивается пигментная дегенерация сетчатки, происходит постепенное концентрическое сужение полей зрения («туннельное зрение»). Дополнительно могут развиваться катаракта, атрофия радужки и миоз (сужение зрачков). При отсутствии контроля над уровнем фитановой кислоты к 40–50 годам может наступить полная слепота.
2. Периферическая полинейропатия. Симметричное поражение периферических двигательных и чувствительных нервов. Проявляется прогрессирующей мышечной слабостью в руках и ногах, онемением, покалыванием, снижением сухожильных рефлексов, истончением (амиотрофией) мышц и парезами.
3. Мозжечковая атаксия. Дегенеративные изменения в мозжечке приводят к нарушению координации движений, шаткой и неустойчивой походке, намеревательному тремору (дрожанию рук при попытке совершить точное движение) и мозжечковому нистагму (подергиванию глазных яблок).
4. Белково-клеточная диссоциация в ликворе. При исследовании спинномозговой жидкости выявляется значительное повышение концентрации белка при нормальном количестве клеток.

Другие распространенные проявления:

• Потеря обоняния (аносмия). Снижение или полное исчезновение способности воспринимать запахи относится к постоянным и наиболее ранним признакам синдрома.
• Сенсоневральная тугоухость. Наблюдается примерно у 80% пациентов вследствие повреждения слухового нерва или структур внутреннего уха. Потеря слуха развивается постепенно и носит двусторонний характер.
• Изменения кожи (ихтиоз). Кожа становится сухой, шелушащейся, огрубевшей, напоминающей рыбью чешую или ксеродермию.
• Костные и скелетные деформации. Встречаются примерно у 30% больных. Чаще всего наблюдается симметричное укорочение или удлинение плюсневых и пястных костей (короткие пальцы на стопах и кистях), молоточкообразные пальцы ног, сращение пальцев (синдактилия), искривление позвоночника (сколиоз) или деформация стопы по типу стопы Фридрейха.
• Поражение сердца. Возможны развитие миокардиопатии, расширение границ сердца (кардиомегалия), сердечная недостаточность и нарушения сердечной проводимости. Острые аритмии представляют серьезную угрозу для жизни в периоды обострений.

Как обычно проводится диагностика

Из-за медленного развития и разнообразия симптомов синдром Рефсума требует комплексного обследования у невролога, генетика, офтальмолога и отоларинголога.

Диагностический процесс включает следующие этапы:

1. Биохимический анализ крови и мочи. Является главным лабораторным методом. Определяется уровень фитановой кислоты в плазме крови. В норме он минимален, а при синдроме Рефсума превышает 200 микромоль/литр. Этот же тест помогает выявлять гетерозиготных носителей дефектного гена.
2. Генетическое тестирование. Секвенирование ДНК позволяет обнаружить мутации в генах PHYH или PEX7, что окончательно подтверждает диагноз и определяет его молекулярный тип.
3. Неврологическое обследование и люмбальная пункция. Врач оценивает рефлексы, мышечную силу и координацию. Анализ спинномозговой жидкости (ликвора) показывает белково-клеточную диссоциацию (высокий уровень белка при отсутствии воспалительных клеток).
4. Офтальмологический осмотр. Офтальмоскопия сетчатки выявляет признаки пигментного ретинита, проводится проверка остроты зрения, полей зрения и состояния хрусталика.
5. Аудиометрия. Исследование слуховой функции позволяет зафиксировать степень поражения слухового нерва и внутреннего уха.
6. Гистологическое исследование кожи. При биопсии кожи обнаруживаются гиперкератоз, акантоз и наличие вакуолей с липидными включениями в клетках базального слоя эпидермиса.

Дифференциальная диагностика. Синдром Рефсума необходимо отличать от других наследственных неврологических патологий со сходной симптоматикой: невральной амиотрофии Шарко — Мари — Тута, атаксии Фридрейха, синдрома Флинна — Эйрда, а также от инфантильной формы болезни Рефсума.

Варианты помощи и лечение

На сегодняшний день методов полного излечения генетического дефекта не существует. Однако своевременно начатая терапия позволяет эффективно остановить прогрессирование неврологических расстройств, улучшить состояние кожи и существенно повысить качество жизни.

Основа терапии и контроля заболевания:

• Диета с ограничением фитановой кислоты. Цель — снизить суточное поступление фитановой кислоты с пищей до уровня менее 10 мг в день (при обычной норме порядка 100 мг/день). Из рациона полностью исключают мясо и жир жвачных животных (говядину, баранину), все молочные продукты (молоко, масло, сыр, сливки) и определенные виды рыбы (треску, тунец, пикшу).
• Уточнение по растительной пище: В отличие от устаревших рекомендаций, строгое ограничение зеленых овощей и фруктов в современной практике не считается главным элементом диеты, так как хлорофилл из зелени слабо усваивается человеком и не дает критического прироста фитановой кислоты.
• Поддержание достаточной калорийности питания. Крайне важно избегать голодания, жестких диет для похудения и дефицита энергии. Стабильный калораж предотвращает распад собственной жировой ткани (липолиз) и выброс накопленной кислоты в кровоток. При хирургических операциях или тяжелых заболеваниях пациентам показано специальное парентеральное или зондовое питание.
• Плазмаферез и липидаферез. В ситуациях, когда уровень фитановой кислоты в крови критически высок, а также при острых обострениях или недостаточной эффективности диеты, применяют процедуры аппаратной очистки крови. Плазмаферез позволяет быстро удалить плазму, насыщенную фитановой кислотой, снизив ее токсическое влияние на нервы и сердце.
• Симптоматическое лечение. Для борьбы с сухостью кожи при ихтиозе используют специальные увлажняющие и смягчающие кремы. Назначаются физиотерапия и лечебная физкультура для сохранения мышечного тонуса. Обязателен регулярный контроль у кардиолога для своевременной коррекции работы миокарда.

Строгое соблюдение диеты позволяет остановить прогрессирование полинейропатии и полностью залечить кожные проявления. Однако изменения в сетчатке глаза, снижение слуха и аносмия, как правило, необратимы, поэтому ключевую роль играет максимально ранняя диагностика.

Когда обращаться к врачу

Консультация невролога, генетика или офтальмолога необходима при появлении первых настораживающих признаков:

• Заметное ухудшение зрения в вечернее время или сумерках («куриная слепота»);
• Постепенное снижение или полное исчезновение способности чувствовать запахи (аносмия);
• Необъяснимое прогрессирующее снижение слуха на оба уха;
• Появление шаткости при ходьбе, нарушения равновесия, частые спотыкания;
• Нарастающая слабость, онемение или покалывание в стопах и кистях рук;
• Выраженная сухость кожи с шелушением по типу чешуи, не поддающаяся обычному уходу.

Парам с семейной историей синдрома Рефсума или аналогичных наследственных заболеваний при планировании беременности рекомендуется пройти генетическое консультирование для определения риска рождения ребенка с данной патологией.

Когда требуется срочная медицинская помощь

При уже установленном диагнозе синдрома Рефсума экстренная медицинская помощь требуется при развитии острых состояний и обострений (на фоне инфекций, температуры, перенесенных операций или резкой потери веса).

Опасные симптомы, требующие срочного вызова скорой помощи или госпитализации:

• Внезапное резкое нарастание мышечной слабости вплоть до невозможности самостоятельно передвигаться;
• Признаки нарушения сердечного ритма: ощущение сильного замирания или бешеного стука сердца, резкая одышка, боли в груди;
• Головокружение, предобморочное состояние или потеря сознания;
• Острое ухудшение неврологического статуса.

Острый выброс фитановой кислоты из жировых депо в кровь создает высокую угрозу развития смертельно опасных аритмий и тяжелых нарушений проводимости сердца, поэтому при описанных симптомах затягивать с обращением к врачу нельзя.