Что такое синдром Лея

Синдром Лея (также известный как болезнь Лея или подострая некротизирующая энцефаломиопатия) — это редкое прогрессирующее наследственное заболевание центральной нервной системы, относящееся к группе митохондриальных патологий (митохондриопатий). При этом состоянии нарушается клеточный энергетический обмен, из-за чего ткани организма перестают получать необходимое количество энергии для нормального функционирования.

Внутри клеток присутствуют специфические органеллы — митохондрии, выполняющие роль «энергетических станций». В них протекает процесс окислительного фосфорилирования, в результате которого образуется аденозинтрифосфат (АТФ) — главное топливо для всех клеточных процессов. При синдроме Лея генетические дефекты приводят к сбою в работе ферментных комплексов дыхательной цепи. В первую очередь от острого дефицита АТФ страдают органы и ткани с наиболее высоким уровнем потребления энергии: головной мозг (преимущественно ствол мозга, базальные ганглии, мозжечок и таламус), скелетная мускулатура и миокард.

При патоморфологическом исследовании в пораженных структурах центральной нервной системы обнаруживаются характерные симметричные двухсторонние очаги повреждения. Для них характерны некроз (отмирание тканей), спонгиоз (губчатая дегенерация), глиоз (разрастание вспомогательных клеток нервной ткани), демиелинизация (разрушение защитной оболочки нервных волокон) и капиллярная пролиферация (активное разрастание мелких сосудов).

Заболевание названо в честь британского нейропсихиатра и невропатолога Арчибальда Дениса Лея (Archibald Denis Leigh), который впервые описал эту патологию в 1951 году. В 1954 году синдром был четко обособлен от энцефалопатии Вернике, в 1968 году доказана его связь с нарушением функций митохондрий, а в 1977 году выявлены первые мутации в комплексе цитохром-с-оксидазы.

Средняя частота встречаемости синдрома Лея составляет от 1 случая на 36 000 до 1 на 50 000 живорожденных детей. В отдельных изолированных популяциях заболеваемость значительно выше: например, в регионе Сагне-Лак-Сен-Жан (Квебек, Канада) частота достигает от 1 на 2000 до 1 на 2473 новорожденных. Заболевание чаще всего манифестирует в раннем детском возрасте — от 3 месяцев до 2 лет, однако описаны случаи дебюта у подростков, взрослых и даже признаки проявления патологии во внутриутробном периоде.

Причины возникновения и генетика

В основе развития синдрома Лея лежат генетические мутации, нарушающие процессы аэробной выработки энергии в митохондриях. Заболевание характеризуется выраженной генетической гетерогенностью: описано более 30–40 различных генов, поломки в которых способны вызывать данный синдром. Мутации могут затрагивать как митохондриальную ДНК (мтДНК), так и ядерную ДНК.

Пути наследования

Митохондриальное наследование (материнское): Нарушения в митохондриальной ДНК выявляются в 10–30% случаев. Поскольку митохондрии передаются ребенку исключительно с яйцеклеткой, патология наследуется только по материнской линии: мать передает мутацию всем своим детям, тогда как отцы с мутацией мтДНК не передают ее потомству. Самыми частыми являются точечные мутации T8993G и T8993C в гене MT-ATP6, кодирующем субъединицу фермента АТФ-синтазы (комплекс V). Также возможны мутации в генах MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6 и MT-CO1.
Аутосомно-рецессивное наследование: Мутации в ядерной ДНК составляют от 75% до 80% всех случаев синдрома Лея. Чтобы заболевание проявилось у ребенка, он должен унаследовать по одной копии дефектного гена от каждого из родителей (которые сами являются здоровыми гетерозиготными носителями). Наиболее распространенной причиной этой формы являются мутации в гене SURF1 на 9-й хромосоме, кодирующем белок сборки IV комплекса дыхательной цепи (цитохром-с-оксидазы). К развитию болезни приводят также дефекты генов на хромосомах 2, 5, 8, 10, 11, 12 и 19 (например, SDHA, NDUFS7, NDUFS8, LRPPRC).
Х-сцепленное рецессивное наследование: Связано с мутациями в гене PDHA1, расположенном на X-хромосоме и кодирующем субъединицу E1-альфа комплекса пируватдегидрогеназы. Данной формой страдают преимущественно мальчики, так как у них присутствует единственная Х-хромосома.

Существуют и специфические популяционные особенности: среди пациентов из Западной Европы часто встречается мутация 312-321del311-312insAT (составляет до 70% мутантных аллелей), а для жителей Восточной Европы характерен вариант 845delCT. У населения региона Сагне-Лак-Сен-Жан преобладает франко-канадский тип синдрома с мутацией в гене LRPPRC. В ряде случаев, несмотря на наличие типичной симптоматики, точный генетический дефект установить не удается.

Симптомы и клинические проявления

Клиническая картина синдрома Лея отличается высокой вариабельностью и зависит от того, какие именно отделы центральной и периферической нервной системы пострадали в наибольшей степени. Заболевание часто имеет волнообразное течение: периоды относительно стабильного состояния сменяются резким ухудшением (метаболическим регрессом) на фоне стрессовых событий, требующих повышенной выработки энергии (инфекции, лихорадка, операции).

Неврологические и мышечные нарушения

У детей первого года жизни болезнь обычно начинается со сбоев в питании и потери ранее освоенных навыков:

Регресс психомоторного развития: ребенок утрачивает способность удерживать голову, переворачиваться, сидеть или ходить.
Расстройства пищеварения и питания: возникают слабость сосания, трудности при жевании и глотании (дисфагия), постоянная рвота, диарея и отказ от еды, что приводит к задержке физического развития и истощению.
Изменения поведения: появляются необоснованный частый плач, сильная раздражительность, повышенная сонливость или выраженное возбуждение.
Мышечные расстройства: характерна мышечная гипотония (снижение мышечного тонуса и силы), дистония (непроизвольные длительные сокращения мышц), спастичность, нарушения координации движений (атаксия) и неустойчивость при ходьбе, а также быстрая утомляемость.
Судорожный синдром: эпилептические приступы наблюдаются у 40–79% больных.
Поражение периферических нервов: развиваются периферическая нейропатия и утрата чувствительности в конечностях.

Поражение внутренних органов и глаз

Нарушения зрения и движений глаз (до 78% случаев): слабость или паралич мышц глазного яблока (офтальмопарез), быстрые непроизвольные подергивания глаз (нистагм), замедление движения глаз (саккад), атрофия зрительного нерва, снижение зрения и пигментная дегенерация сетчатки (пигментный ретинит).
Дыхательные расстройства (до 69% случаев): нарушение ритма дыхания, учащенное дыхание (тахипноэ), приступы апноэ. Дыхательная недостаточность является главной причиной летального исхода.
Сердечно-сосудистые нарушения: развитие гипертрофической кардиомиопатии (утолщение стенок сердца) и асимметричной гипертрофии межжелудочковой перегородки.
Метаболические сбои: лактат-ацидоз (накопление молочной кислоты в крови, моче и ликворе) и гипераланинемия (повышение уровня аминокислоты аланина в крови).

Особенности внешности и специфические подтипы

Изменения черт лица и строения черепа не являются типичным или общим признаком синдрома Лея. Аномалии внешности выявляются исключительно при отдельных генетических вариантах заболевания:

Высокий лоб и крупные уши описаны только у детей с дефектом межжелудочковой перегородки сердца, вызванным дефицитом комплекса пируватдегидрогеназы.
Умеренные черты лицевого дисморфизма (уплощение средней части лица, широкая переносица) встречаются при франко-канадском типе синдрома (мутация гена LRPPRC).
Избыточный рост волос на теле (гипертрихоз) наблюдается у пациентов с мутациями в ядерном гене SURF1.

Кроме того, у некоторых пациентов могут развиваться нейросенсорная тугоухость и эндокринные нарушения (например, задержка роста).

Диагностика синдрома Лея

Диагноз устанавливается на основании подробного клинического осмотра, лабораторных анализов, нейровизуализации и генетических тестов.

Клинический осмотр: Невролог выявляет характерные признаки поражения ствола мозга и базальных ганглиев — дистонию, нистагм, атаксию, нарушения функций вегетативной нервной системы и задержку психомоторного развития.
Лабораторные исследования:

Определение уровня лактата и пирувата в крови, моче и спинномозговой жидкости (ликворе). Повышение уровня молочной кислоты и аланина указывает на сбой митохондриального дыхания.
Анализ уровня органических кислот в моче для оценки метаболических нарушений.

Инструментальные методы:

МРТ головного мозга: Основной метод диагностики. На томограммах выявляются характерные симметричные очаговые изменения в базальных ганглиях, стволе мозга, мозжечке и таламусе, а также признаки лейкодистрофии. У грудных детей первичная оценка может проводиться с помощью нейросонографии.
Электроэнцефалография (ЭЭГ): Применяется при наличии эпилептических приступов.
Биопсия мышц: В отдельных случаях исследование мышечной ткани под микроскопом показывает наличие «рваных красных волокна» (ragged-red fibers) — структурных изменений, характерных для патологии митохондрий.

Генетическое тестирование: Определение конкретных мутаций в митохондриальной или ядерной ДНК позволяет подтвердить диагноз и установить тип наследования.

Дифференциальная диагностика

Врач проводит дифференциальную диагностику со сходными по проявлениям заболеваниями: перинатальной асфиксией, ядерной желтухой (керниктерусом), отравлением угарным газом или метанолом, дефицитом витамина B1 (тиамина), болезнью Вильсона, болезнью базальных ганглиев, чувствительной к биотину и тиамину (BTBGD), и энцефалитами различного происхождения.

Варианты помощи и лечение

На сегодняшний день специфического метода, позволяющего полностью излечить синдром Лея, не существует. Медицинская помощь носит симптоматический и поддерживающий характер и направлена на коррекцию метаболических нарушений и облегчение проявлений болезни.

Медикаментозная и диетическая терапия

Витаминотерапия: При подозрении или подтверждении дефицита пируватдегидрогеназы назначается витамин B1 (тиамин) в форме тиаминтрифосфата. Также применяются витамин B2 (рибофлавин) и коэнзим Q10.
Специализированная диета: При Х-сцепленной форме заболевания (дефицит пируватдегидрогеназы) может рекомендоваться высокожировая диета с низким содержанием углеводов (кетогенная диета).
Контроль лактат-ацидоза: Для снижения уровня молочной кислоты в организме используются гидрокарбонат натрия или цитрат натрия. В научных исследованиях изучается применение дихлорацетата.
Использование других веществ: Исследовалось применение янтарной кислоты (сукцината). В стадии клинических испытаний находится экспериментальный препарат EPI-743; в лабораторных и единичных клинических наблюдениях изучается влияние сиролимуса и силденафила.

Лечение курабельных «Ле-подобных» состояний

Важно своевременно диагностировать особые аутосомно-рецессивные формы, имеющие сходные симптомы, но поддающиеся успешной терапии:

Болезнь базальных ганглиев, чувствительная к биотину и тиамину (BTBGD): лечится пожизненным приемом биотина (5–10 мг/кг/сутки) и тиамина (300–900 мг/сутки).
Дефицит биотинидазы: компенсируется постоянным приемом биотина (5–10 мг/сутки).
Дефицит коэнзима Q10 (мутация PDSS2): требует пожизненного приема высоких доз коэнзима Q10.

Поддерживающие мероприятия и анестезия

Симптоматическое лечение: применение противосудорожных препаратов при эпилепсии, лекарственный контроль дистонии, нутритивная поддержка (включая зондовое питание при нарушениях глотания).
Медицинский контроль: пациентам требуются регулярные обследования (каждые 6–12 месяцев) у невролога, офтальмолога, кардиолога и сурдолога.
Осторожность при анестезии: проведение наркоза может провоцировать угнетение дыхания и дыхательную недостаточность, в связи с чем требуется повышенный контроль до, во время и после вмешательства.

Профилактика и репродуктивные технологии

Поскольку заболевание является наследственным, семьям с тяжелым генетическим анамнезом показано медико-генетическое консультирование перед планированием детей.

Для женщин с мутациями в митохондриальной ДНК разработан инновационный метод репродуктивных технологий — перенос веретена деления (донация митохондрий, известная как технология «ребенка от трех родителей»). При этом ядро материнской яйцеклетки переносится в донорскую яйцеклетку со здоровыми митохондриями, из которой предварительно удалено собственное ядро. В апреле 2016 года родился первый здоровый ребенок, зачатый с помощью этой технологии.

Когда обращаться к врачу

Синдром Лея требует немедленной оценки специалистами. Родителям необходимо срочно проконсультироваться с педиатром или детским неврологом при появлении у ребенка следующих тревожных симптомов:

Утрата двигательных и речевых навыков: ребенок перестает удерживать голову, переворачиваться, сидеть, удерживать игрушки или концентрировать внимание.
Проблемы с кормлением: постоянная рвота, слабая сила сосания, поперхивание при глотании, отказ от еды и отсутствие прибавки массы тела.
Изменения в поведении и сознании: монотонный непрерывный плач, резкая раздражительность, выраженная вялость или, напротив, неконтролируемое возбуждение.
Неврологические и глазные нарушения: появление судорог, непрерывное подергивание глаз (нистагм), опущение век, косоглазие, резкое снижение мышечного тонуса.
Дыхательные расстройства: учащенное, паузообразное или затрудненное дыхание.

Раннее обращение за медицинской помощью позволяет исключить излечимые метаболические состояния и своевременно начать необходимую поддерживающую терапию.

Синдром Лея