Что такое синдром Ларона

Синдром Ларона (карликовость Ларона, или первичная нечувствительность к гормону роста) — это крайне редкое наследственное заболевание, при котором клетки организма теряют способность реагировать на соматотропный гормон (СТГ, или гормон роста).

При нормальной работе эндокринной системы гипофиз выделяет гормон роста в кровь. Гормон связывается со специальными рецепторами на поверхности клеток (преимущественно в печени) и запускает выработку инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Именно ИФР-1 стимулирует рост костей, развитие мышечной ткани и минерализацию скелета.

При синдроме Ларона рецепторы гормона роста не функционируют из-за генетического дефекта. В результате, несмотря на нормальный или даже существенно повышенный уровень гормона роста в крови, печень и другие ткани не могут производить ИФР-1. Развивается выраженный дефицит ИФР-1, который и становится причиной задержки физического развития.

Важно четко различать эти механизмы: синдром Ларона вызван именно нечувствительностью к гормону роста и приводит к дефициту ИФР-1. Настоящая резистентность (нечувствительность) к самому ИФР-1 встречается при других состояниях — например, у африканских пигмеев.

Заболевание встречается очень редко: во всем мире описано от 200 до 500 случаев. Наиболее часто синдром Ларона диагностируют у людей с корнями из стран Ближнего Востока, Средиземноморья и Южной Азии. Около трети всех известных пациентов проживают в изолированной популяции в провинции Лоха в Эквадоре (считается, что их предки были сефардскими евреями, переселившимися в Южную Америку).

Заболевание впервые описал израильский детский эндокринолог Цви Ларон вместе с коллегами в 1966 году, обобщив наблюдения за группой пациентов, проводившиеся с 1958 года.

Причины и генетический механизм

Синдром Ларона передается по аутосомно-рецессивному типу. Это означает следующее:

Ребенок заболевает только в том случае, если наследует по одной копии мутировавшего гена от обоих родителей.
Мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой.
Родители пациента обычно являются здоровыми гетерозиготными носителями: у них есть одна нормальная и одна измененная копия гена, поэтому клинические проявления у них отсутствуют.

Главная причина заболевания — мутации в гене GHR (рецептора соматотропного гормона), расположенном на 5-й хромосоме (локус p13–p12). В настоящее время описано более 30 различных типов мутаций в этом гене, включая точечные замены, делеции, нонсенс-мутации и нарушения сплайсинга.

Эти мутации приводят к тому, что внеклеточная часть рецептора не может связаться с молекулой гормона роста либо нарушается процесс объединения (димеризации) рецепторов после связывания. В результате сигнал внутрь клетки не передается, цепочка синтеза ИФР-1 прерывается, а уровень растворимого белка, связывающего гормон роста (GHBP), в крови оказывается крайне низким или вовсе не определяется.

В редких случаях нечувствительность к гормону роста обусловлена дефектами белков, передающих сигнал внутри клетки после связывания рецептора (например, при мутациях гена STAT5B).

Симптомы и клинические проявления

Дети с синдромом Ларона обычно рождаются с нормальной или лишь слегка уменьшенной длиной и массой тела. Однако в первые месяцы и годы жизни отставание в росте становится всё более заметным.

Особенности физического развития и внешности

Выраженная низкорослость: без лечения рост взрослых мужчин составляет в среднем около 130 см, а женщин — около 120 см (отклонение показателей роста составляет от −4 до −10 стандартных отклонений от среднепопуляционной нормы).
Характерные черты лица («кукольное» лицо): высокий, выступающий лоб, запавшая (седловидная) переносица, недоразвитая нижняя челюсть (гипоплазия челюсти).
Пропорции и ткани: наблюдается укорочение конечностей (акрогипоплазия), мелкие кисти и стопы. Волосы часто истончены и растут скудно, склеры глаз могут иметь голубоватый оттенок.
Голос: сохраняется высокий, «детский» тембр голоса даже во взрослом возрасте.
Зубы: отмечается задержка прорезывания зубов, а из-за небольшого размера челюсти они часто расположены скученно и тесно.
Костная система: наблюдается значительное отставание костного возраста от фактического (паспортного), снижена минерализация костей, что создает склонность к остеопении или остеопорозу.

Метаболические и половые особенности

Ожирение: у пациентов развивается склонность к накоплению жировой ткани, преимущественно в области туловища и живота (абдоминальное/андроидное ожирение).
Склонность к гипогликемии: из-за нарушений обмена веществ и дефицита ИФР-1 у детей часто возникают эпизоды резкого падения уровня сахара в крови (гипогликемия).
Половое развитие: созревание наступает позже обычных сроков, но происходит спонтанно. У мальчиков может наблюдаться микропенис, однако во взрослом возрасте пациенты обоих полов сохраняют репродуктивную функцию (фертильны) и способны иметь детей. У женщин молочные железы достигают нормальных размеров.

Интеллект и неврология

Интеллектуальное развитие у большинства пациентов полностью сохранено. Они способны учиться, работать и вести полноценную социальную жизнь. Лишь при отдельных редких генотипах описаны случаи снижения умственной работоспособности или задержки развития.

Феномен защиты от онкологии и диабета

Одно из наиболее изученных свойств синдрома Ларона — существенно сниженный риск развития злокачественных опухолей (рака) и сахарного диабета 2-го типа.

Многолетние наблюдения за крупной когортой пациентов в Эквадоре (99 человек за 22 года наблюдения) показали, что среди них не было зарегистрировано ни одного случая диабета и был выявлен лишь один случай нелетального рака (в то время как в контрольной группе заболеваемость раком составила 17%, а диабетом — 5%). Лабораторные исследования показали, что при низком уровне ИФР-1 клетки организма более устойчивы к повреждениям ДНК, а клетки с повреждениями быстрее подвергаются апоптозу (запрограммированной гибели), не превращаясь в опухолевые.

Диагностика

Диагностика синдрома Ларона проводится врачом-эндокринологом (детским эндокринологом) и включает комплекс лабораторных, инструментальных и молекулярно-генетических методов.

Лабораторная оценка гормонального профиля:

Уровень гормона роста (СТГ): в крови определяется нормальная или, что более характерно, значительно повышенная базальная концентрация СТГ.
Уровень ИФР-1 и ИФР-связывающего белка 3 (ИФРСП-3): показатели ИФР-1 крайне низкие.
Белок, связывающий гормон роста (GHBP): уровень этого белка снижен или не определяется (при мутациях во внеклеточном домене рецептора).

Стимуляционная проба с гормоном роста:

При введении синтетического гормона роста у пациента не наблюдается подъема уровня ИФР-1 в плазме крови. Это подтверждает нечувствительность (резистентность) тканей к СТГ.

Молекулярно-генетическое тестирование:

Проводится секвенирование или ПЦР-анализ гена GHR. Выявление патогенных мутаций в обеих аллелях гена является «золотым стандартом» диагностики и окончательно подтверждает синдром Ларона.

Рентгенография и оценка физического развития:

Для оценки степени задержки развития проводят рентгенографию кистей и лучезапястных суставов для определения «костного возраста», который при данном синдроме существенно отстает от паспортного.

Дифференциальная диагностика:

Врач отличает синдром Ларона от дефицита гормона роста (гипофизарной карликовости), при которой уровень СТГ в крови снижен и инъекции СТГ приводят к росту, а также от вторичной нечувствительности к СТГ (вызванной тяжелым недоеданием, болезнями печени или наличием нейтрализующих антител).

Лечение и медицинская помощь

Поскольку рецепторы клеток не способны реагировать на соматотропный гормон, традиционная терапия препаратами гормона роста при синдроме Ларона полностью неэффективна.

Заместительная терапия рекомбинантным ИФР-1

Основным патогенетическим методом лечения является заместительная терапия рекомбинантным человеческим ИФР-1 (препарат мекасермин, а также комплекс мекасермина с его связывающим белком — мекасермин ринфабат):

Сроки начала: лечение необходимо начинать в детском возрасте как можно раньше и обязательно до наступления пубертата (закрытия зон роста в костях). После окостенения зон роста увеличить рост человека с помощью медикаментов невозможно.
Способ применения: препарат вводится подкожно 1–2 раза в день.
Результаты: своевременная терапия позволяет значительно ускорить темпы роста ребенка и приблизить его итоговый взрослый рост к нормальным значениям.
Побочные эффекты: главным риском при приеме препаратов ИФР-1 является развитие гипогликемии (падения сахара в крови). Также на фоне лечения у пациентов может временно появляться акне.

Хирургическая коррекция

В ситуациях, когда консервативная терапия не была начата вовремя или её результатов недостаточно для комфортной жизнедеятельности, могут применяться ортопедические операции по удлинению конечностей (например, с использованием аппарата Илизарова). Метод заключается в рассечении кости под наркозом и постепенном разведении её фрагментов с помощью аппарата, что стимулирует образование новой костной ткани в образовавшемся промежутке.

Когда обращаться к врачу и неотложная помощь

Плановый визит к врачу

Родителям следует проконсультироваться с педиатром или детским эндокринологом при обнаружении следующих признаков у ребенка:

Заметное отставание в темпах роста по сравнению со сверстниками (рост ниже нормы на 3–4 и более стандартных отклонения).
Сочетание низкого роста с характерными особенностями лица (выпуклый лоб, запавшая переносица, маленькая нижняя челюсть).
Существенная задержка прорезывания молочных и постоянных зубов.
Появление у ребенка признаков снижения сахара в крови (вялость, бледность, потливость, головокружение, учащенное сердцебиение).

Когда необходима срочная медицинская помощь

Дети с синдромом Ларона склонны к тяжелым эпизодам гипогликемии. Если у ребенка на фоне низкого уровня сахара появляются:

Потеря сознания или заторможенность,
Судороги,
Некупируемая выраженная слабость и спутанность речи,

необходимо немедленно вызвать бригаду скорой медицинской помощи. До приезда врачей при сохранении сознания ребенку можно дать сахаросодержащий напиток или продукт.

Профилактика и прогноз

Так как синдром Ларона — это врожденное генетическое заболевание, методов первичной профилактики после зачатия не существует.

Для семей с отягощенным анамнезом (где уже встречались случаи заболевания или установлена гетерозиготность родителей) рекомендуется медико-генетическое консультирование при планировании беременности. Генетик оценит риски и расскажет о возможностях пренатальной и преимплантационной генетической диагностики.

Прогноз для жизни при синдроме Ларона в целом благоприятный. Вне зависимости от проведения терапии для увеличения роста, продолжительность жизни таких людей не снижена, а здоровье органных систем часто сохраняется лучше за счет естественной защиты от диабета 2-го типа и онкологических патологий. При раннем начале лечения мекасермином удается достичь хорошей коррекции роста и избежать выраженных деформаций скелета.

Синдром Ларона: причины, симптомы, диагностика и лечение