Что такое синдром Кабуки

Синдром Кабуки (ранее известный как синдром макияжа Кабуки или синдром Ниикавы-Куроки) — это редкое врожденное генетическое заболевание, затрагивающее многие органы и системы организма. Впервые это состояние описали в 1981 году японские врачи и исследователи Норио Ниикава и Ёсикадзу Куроки. Название заболевания связано с характерными чертами лица пациентов, которые напоминают грим актеров традиционного японского театра Кабуки, в частности из-за длинных глазных щелей с вывернутым наружу краем нижнего века. Позже из официального названия слово «макияж» было убрано по просьбе семей пациентов.

По оценкам специалистов, синдром Кабуки встречается примерно у 1 из 32 000 новорожденных (в некоторых источниках указывается частота 1 на 23 000). Заболевание с одинаковой частотой поражает мальчиков и девочек и встречается у представителей всех этнических групп во всем мире.

Продолжительность жизни большинства людей с синдромом Кабуки не сокращена. Однако на прогноз могут влиять тяжелые сопутствующие аномалии внутренних органов, такие как серьезные пороки сердца или нарушения функции почек. Большинство соматических проблем поддаются медицинской коррекции при своевременном обнаружении и систематическом наблюдении.

Симптомы и проявления

Клиническая картина синдрома Кабуки очень разнообразна. Проявления могут значительно отличаться у разных людей — от легких форм до выраженных множественных пороков развития.

Внешние и челюстно-лицевые особенности

Особенности глаз и века: удлиненные глазные щели, выворот (эверсия) внешней третьей части нижнего века, длинные и густые ресницы, возможно опущение века (птоз), косоглазие или нистагм (непроизвольные движения глаз).
Брови и нос: широкие, дугообразно изогнутые брови с разреженным или с изрезанным внешним краем; уплощенный или вдавленный кончик носа с короткой перегородкой.
Ушные раковины: крупные, выступающие или оттопыренные ушные раковины (часто чашеобразной формы), низко расположенные уши.
Рот и зубы: опущенные уголки рта, высокий дугообразный или расщепленный передний отдел нёба (волчья пасть), аномалии зубов (гиподонтия — отсутствие некоторых зубов, нарушение прикуса и структуры эмали).
Особенности подушечек пальцев: сохранение фетальных подушечек на кончиках пальцев рук (выпуклые подушечки).

Неврологические и когнитивные нарушения

Задержка развития: задержка психомоторного развития разной степени выраженности проявляется с раннего возраста.
Интеллектуальные особенности: от легкой до умеренной степени интеллектуальной недостаточности наблюдается у подавляющего большинства пациентов (в отдельных случаях интеллект остается сохранным).
Мышечный тонус: в младенчестве часто выявляется гипотония (сниженный мышечный тонус), что затрудняет удержание головы, сидение и освоение навыков ходьбы.
Судорожный синдром: у части больных возникают судорожные приступы (эпилепсия).
Особенности поведения: многие дети отличаются открытым, радостным и необычно общительным характером (около 50% случаев), однако у них могут формироваться стереотипные действия, фиксированные ритуалы, а в старшем возрасте и у взрослых — повышенная тревожность.

Костно-мышечная система

Скелетные аномалии: искривление позвоночника (сколиоз), расщепление тел позвонков (сагиттальное расщепление или бабочковидные позвонки), сужение межпозвоночных пространств.
Изменения кистей и пальцев: укорочение и искривление пятого пальца (клинодактилия и брахидактилия пятого пальца), избыточная подвижность (гипермобильность) суставов.
Суставные проблемы: частые вывихи и подвывихи суставов, в частности тазобедренных суставов и коленных чашечек.
Рост: задержка роста после рождения и низкий конечный рост.

Внутренние органы и иммунитет

Сердечно-сосудистая система: врожденные пороки сердца встречаются примерно у 50% пациентов (чаще всего коарктация аорты, дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородки, синдром гипоплазии левых отделов сердца).
Мочеполовая система: врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей выявляются у 20–30% больных; у мальчиков часто встречается крипторхизм (неопущение яичек).
Иммунная система и инфекции: предрасположенность к частым повторным инфекциям (особенно среднему отиту), развитие аутоиммунных нарушений (например, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры или общего вариабельного иммунодефицита).
Органы чувств: более чем у половины пациентов развивается тугоухость (потеря слуха), а также различные нарушения зрения.
Проблемы с питанием: в грудном возрасте часто наблюдаются трудности при сосании и глотании, регулярные срыгивания и дефицит набора массы тела.

Причины и генетические механизмы

Синдром Кабуки вызван мутациями в генах, которые участвуют в эпигенетической регуляции считывания информации с ДНК. Белки, кодируемые этими генами, относятся к ферментам, модифицирующим хроматин (гистонметилтрансфераза и гистондеметилаза). Нарушение их работы приводит к сбою в активации генов, необходимых для нормального эмбрионального развития.

В зависимости от поврежденного гена выделяют два основных типа синдрома Кабуки:

Тип 1 (ген KMT2D)

На тип 1 приходится от 55% до 80% всех случаев заболевания. Он вызывается точечными мутациями или микроделециями в гене KMT2D (ранее известном как MLL2), расположенном на 12-й хромосоме. Генетическая поломка приводит к образованию укороченного, нефункционального фермента.

Тип наследования: синдром Кабуки 1-го типа наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что для проявления заболевания достаточно одной копии мутантного гена, полученной от одного из родителей.

Тип 2 (ген KDM6A)

На тип 2 приходится около 5% случаев заболевания. Он обусловлен мутациями или делециями в гене KDM6A (ранее известном как UTX), который находится на X-хромосоме.

Тип наследования: синдром Кабуки 2-го типа демонстрирует сцепленный с X-хромосомой доминантный тип наследования (X-сцепленное доминантное наследование). В связи с тем, что ген расположен на X-хромосоме, у мужчин заболевание проявляется при гемизиготном состоянии (наличии единственной мутантной X-хромосомы), а у женщин — при гетерозиготном состоянии.

Особенности передачи и деново-мутации

Большинство случаев синдрома Кабуки (как 1-го, так и 2-го типа) возникают de novo — то есть как спорадическая, случайная мутация, возникшая на самых ранних этапах развития яйцеклетки, сперматозоида или эмбриона. В таких случаях родители ребенка не имеют патологического гена. Тем не менее, описаны семейные случаи, подтверждающие возможность передачи мутаций от родителей к детям согласно соответствующим типам наследования (аутосомно-доминантному для KMT2D и X-сцепленному доминантному для KDM6A).

У части пациентов с четкими признаками синдрома Кабуки стандартные генетические тесты не обнаруживают повреждений в генах KMT2D или KDM6A. Это может быть связано с редкими вариантами изменений ДНК, труднодоступными для стандартного анализа, либо со специфическими паттернами метилирования ДНК.

Диагностика

Диагностика синдрома Кабуки строится на сочетании клинического осмотра генетиком и молекулярно-генетического тестирования.

Согласно международному консенсусу, окончательный клинический диагноз может быть поставлен в любом возрасте при наличии в анамнезе мышечной гипотонии в младенчестве, задержки развития или интеллектуальных нарушений, а также сочетания следующих критериев:

Подтвержденная патогенная или вероятно патогенная мутация в гене KMT2D или KDM6A.
Характерные челюстно-лицевые черты (удлиненные глазные щели с выворотом наружной трети нижнего века) в сочетании хотя бы с двумя из следующих признаков: широкие изогнутые брови с изрезанным краем, короткая перегородка носа со вдавленным кончиком, крупные или оттопыренные ушные раковины, сохраняющиеся фетальные подушечки на пальцах.

Лабораторные и инструментальные обследования

После установления диагноза пациенту назначается комплексное обследование для выявления сопутствующих патологий:

Эхокардиография (УЗИ сердца): для оценки структуры сердца и своевременного выявления врожденных пороков.
УЗИ почек и мочевыводящих путей: для исключения структурных аномалий.
Проверка слуха и зрения: аудиометрия и офтальмологический осмотр для выявления тугоухости, косоглазия и рефракционных нарушений.
Иммунологический анализ: определение уровня иммуноглобулинов в крови и оценки реакции на вакцины.
Неврологическое обследование: включая электроэнцефалограмму (ЭЭГ) при наличии судорожных приступов.
Ортопедический осмотр и рентгенография: для оценки состояния позвоночника и суставов.

Пренатальная диагностика синдрома Кабуки во время беременности не проводится в качестве рутинного скрининга. Однако если у матери уже диагностирован синдром или в семье есть старший ребенок с установленной мутацией, возможно проведение целевого тестирования плода с помощью биопсии ворсин хориона или амниоцентеза.

Варианты помощи и терапия

Специфического лечения, способного устранить генетическую причину синдрома Кабуки, на данный момент не существует. Терапевтическая помощь носит симптоматический и поддерживающий характер и направлена на улучшение качества жизни ребенка и его социальной адаптации.

Раннее вмешательство и реабилитация

Физиотерапия и лечебная физкультура: помогают преодолеть мышечную гипотонию, развить моторные навыки, улучшить координацию и укрепить суставы.
Занятия с логопедом и дефектологом: способствуют развитию речи, расширению словарного запаса и коррекции артикуляционных нарушений, связанных с особенностями строения неба и зубов.
Эрготерапия: помогает ребенку освоить навыки самообслуживания и мелкой моторики.

Хирургическое лечение

Оперативная коррекция врожденных пороков сердца при наличии показаний.
Хирургическое лечение расщелины неба (волчьей пасти).
Ортопедические операции при тяжелом сколиозе, вывихах бедра или патологиях коленных суставов.

Медикаментозная терапия

Противосудорожные препараты: подбираются неврологом при наличии эпилептических приступов.
Поддерживающее лечение: терапия инфекционных осложнений, антибиотикопрофилактика перед стоматологическими или хирургическими вмешательствами у пациентов с пороками сердца, коррекция эндокринных нарушений при их выявлении.

Образовательная и психологическая поддержка

В школьном возрасте детям с синдромом Кабуки обычно требуется составление индивидуальной образовательной программы. Важна психологическая помощь для преодоления повышенной тревожности и облегчения социальной интеграции. С возрастом многие дети требуют меньше госпитализаций, а соматическое состояние стабилизируется.

Когда обращаться к врачу

Ребенок с синдромом Кабуки должен находиться под регулярным диспансерным наблюдением мультидисциплинарной команды врачей: педиатра, генетика, кардиолога, невролога, отоларинголога, офтальмолога, ортопеда и иммунолога.

Поводы для срочного или планового обращения:

Проблемы с кормлением и весом: если младенец отказывается от еды, испытывает выраженные трудности при глотании, часто срыгивает или не набирает вес.
Признаки сердечной или дыхательной недостаточности: появление одышки, посинение (цианоз) губ или кожи, повышенная утомляемость при кормлении.
Подозрение на судороги: любые эпизоды замирания, непроизвольных подергиваний мышц, вздрагиваний или потери сознания требуют срочной консультации невролога.
Повторные инфекции: частые боли в ушах, продолжительный насморк, инфекции дыхательных путей или повышение температуры.
Задержка навыков: если ребенок отстает от возрастных норм в моторном, речевом или психическом развитии.

При планировании следующей беременности родителям, имеющим ребенка с синдромом Кабуки, рекомендуется проконсультироваться с врачом-генетиком для оценки конкретных рисков на основе генетического типа заболевания.

Синдром Кабуки