Что такое синдром Вольфа — Хиршхорна

Синдром Вольфа — Хиршхорна (также известный в медицинской литературе как синдром 4p-, синдром моносомии 4p или синдром Питта — Роджерса — Данкса) — это редкое врожденное генетическое заболевание, возникающее в результате утраты (делеции) участка короткого плеча 4-й хромосомы. Отсутствие фрагмента генетического материала на этапе раннего внутриутробного развития нарушает формирование органов и тканей. Это приводит к задержке физического и умственного развития, характерным изменениям строения лица и черепа, а также к формированию пороков внутренних органов.

Заболевание впервые было описано в 1961 году американскими исследователями Куртом Хиршхорном и Гербертом Купером, а в 1965 году подробный анализ патологии опубликовал немецкий генетик Ульрих Вольф, в честь которых синдром и получил свое основное наименование.

Распространенность и ключевые особенности

Частота встречаемости синдрома Вольфа — Хиршхорна составляет приблизительно 1 случай на 50 000 новорожденных (в некоторых источниках указывается диапазон от 1:20 000 до 1:50 000). У девочек данное состояние диагностируется примерно в два раза чаще, чем у мальчиков. Причины преобладания женского пола до конца не установлены; среди гипотез рассматриваются особенности диагностики или более высокая внутриутробная гибель плодов мужского пола.

Продолжительность жизни пациентов варьирует. В среднем она достигает 30 лет. В случаях тяжелых врожденных пороков сердца, почек или глубоких нарушений иммунной системы ребенок может погибнуть на первом году жизни или в раннем детстве. При отсутствии критических пороков внутренних органов люди с этим синдромом доживают до взрослого возраста, сохраняя потребность в постоянном уходе и медицинской поддержке.

Причины возникновения и генетика

В основе патологии лежит структурное нарушение хромосомного набора — микроделеция короткого плеча 4-й хромосомы в критическом регионе 4p16.3 (в частности, в областях WHSCR1 и WHSCR2). Тяжесть клинических проявлений у конкретного ребенка часто зависит от объема утраченного фрагмента ДНК, хотя эта зависимость носит частичный характер.

Генетические механизмы

Потеря участка хромосомы происходит по следующим основным механизмам:

Случайная мутация (de novo): Примерно в 80–90% случаев (по цитогенетическим данным — 85–87%) делеция возникает случайно в процессе формирования половых клеток одного из родителей или на самых ранних стадиях деления эмбриона. Родители ребенка при этом имеют нормальный кариотип. В 80% ненаследуемых случаев мутация происходит в хромосоме отцовского происхождения. При мутации de novo риск повторного рождения ребенка с данным синдромом у тех же родителей крайне низок.
Наследование хромосомной перестройки: В 10–15% случаев патология обусловлена наличием у одного из родителей «сбалансированной транслокации». При этом состоянии генетический материал у родителя перераспределен без утраты функций, поэтому сам родитель здоров. Однако при передаче хромосом ребенку возникает несбалансированная перестройка с потерей фрагмента 4-й хромосомы. Передача аномалии от матери наблюдается примерно в два раза чаще, чем от отца. Риск повторного рождения больного ребенка в семье с транслокацией у родителя может достигать 50%.
Сложные хромосомные аномалии: В редких случаях причиной синдрома становится образование кольцевой 4-й хромосомы (когда хромосома замыкается в кольцо с потерей концевых участков), а также инверсии, дупликации или изохромосомы.

Роль ключевых генов

В критическом регионе 4p16.3 располагаются гены, отсутствие одной из копий которых приводит к формированию основных симптомов:

WHSC1 (Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1, или MMSET): Продукт этого гена участвует в регуляции активности других генов (гистоновая метилтрансфераза). Его выпадение связывают с формированием характерных внешних черт лица и задержкой физического роста.
LETM1: Данный ген кодирует митохондриальный белок, участвующий в транспорте ионов кальция. Его отсутствие приводит к нарушению работы нервных клеток и связывается с возникновением судорожного синдрома.
MSX1: Расположен рядом с критической областью. Ответственен за развитие структуры челюстей, зубов и ногтей. Утрата этого гена приводит к формированию расщелин губы и неба, а также аномалиям зубов.

Симптомы и проявления

Синдром Вольфа — Хиршхорна затрагивает сразу несколько систем организма и характеризуется комплексными нарушениями.

Черепно-лицевые особенности («шлем греческого воина»)

Для внешнего вида ребенка с синдромом Вольфа — Хиршхорна характерен узнаваемый черепно-лицевой фенотип, который часто описывают как сходство с «шлемом греческого воина»:

Переносица и лоб: Широкая, плоская переносица и выступающее надпереносье (глабелла), которые образуют единую прямую линию с высоким лбом.
Голова и лицо: Микроцефалия (уменьшенные размеры черепа), часто наблюдается асимметрия формы головы.
Глаза: Глазные яблоки широко расставлены (гипертелоризм), глаза выпуклые или крупные. Часто выявляется эпикантус (кожная складка во внутреннем угле глаза), опущение верхних век или опущенные вниз наружные углы глаз.
Рот и челюсти: Короткий губной желобок (расстояние между носом и верхней губой), опущенные углы рта («дугообразный рот»), уменьшенная нижняя челюсть и подбородок (микрогнатия). Часты расщелины верхней губы и неба.
Уши: Ушные раковины деформированы, оттопырены, расположены ниже обычного; часто имеются дополнительные кожные придатки или ямки перед ушной раковиной.

Задержка роста и мышечная гипотония

Задержка развития начинается еще во внутриутробном периоде. Отмечается слабая подвижность плода и малый размер плаценты. Дети рождаются с выраженным дефицитом массы тела (часто менее 2 кг при нормальном сроке беременности). В дальнейшем отставание в росте и наборе массы тела сохраняется на протяжении всей жизни.

Врожденная мышечная гипотония (сниженный тонус мышц) выявляется у всех пациентов. Дети имеют слабо развитую мускулатуру, что существенно затрудняет двигательное развитие и процесс кормления.

Неврологические нарушения и развитие эпилепсии

У всех пациентов отмечается задержка психомоторного развития и умственная отсталость разной степени тяжести. Лишь около 50% детей со временем обучаются самостоятельно сидеть, и не более 1/3 способны научиться ходить. Развитие речи резко ограничено: только около 20% пациентов овладевают способностью произносить отдельные слова, в остальных случаях общение происходит на невербальном уровне.

Судорожный синдром (эпилепсия) развивается у большинства пациентов (по разным данным, от 50% до 100%, в среднем — около 85% случаев).

Эпилептические приступы у детей с синдромом Вольфа — Хиршхорна имеют следующие особенности:

Возраст начала: Впервые судороги возникают в течение первых двух лет жизни ребенка, при этом наиболее частый возраст дебюта приступов — от 9 до 10 месяцев.
Характер приступов: У одного и того же ребенка могут наблюдаться разные типы судорог, включая фокальные моторные клонические, тонико-клонические, атипичные абсансы, эпилептические спазмы, миоклонические и тонические приступы. Возможны повторяющиеся длительные приступы (эпилептический статус).
Провоцирующие факторы: Острым триггером для возникновения приступов очень часто выступает повышение температуры тела (лихорадка).

Нарушения со стороны внутренних органов и скелета

Помимо неврологических нарушений, патология проявляется аномалиями развития различных внутренних органов:

Сердечно-сосудистая система: Врожденные пороки сердца выявляются у значительной части детей.
Мочеполовая система: Наблюдаются пороки развития почек (вплоть до отсутствия одной почки — агенезии), снижение почечной функции. У мальчиков часто встречается гипоспадия (аномальное расположение отверстия мочеиспускательного канала) и недопущение яичек в мошонку.
Опорно-двигательный аппарат: Искривление позвоночника (сколиоз, кифоз), деформации стоп (косолапость, плосковальгусная стопа), тонкие длинные пальцы, появление дополнительных пальцев (особенно большого пальца), деформации грудной клетки.
Органы чувств: Нарушения зрения (косоглазие, колобома радужной оболочки — расщепление ткани глаза, катаракта) и сниженный слух (тугоухость).
Кожа и иммунитет: Сухость или пятнистость (мраморность) кожи, небольшие плоские гемангиомы на лице. Часто встречаются дефициты иммуноглобулинов (например, селективный дефицит IgA или общая вариабельная иммунодефицитность), что делает детей склонными к частым инфекциям.

Диагностика

Диагностический поиск начинается с клинического осмотра ребенка педиатром и генетиком при обнаружении характерных внешних признаков и отставания в физическом развитии.

Генетические исследования

Для подтверждения диагноза применяются современные методы исследования хромосом:

Стандартное кариотипирование (цитогенетический анализ): Позволяет оценить структуру хромосом под микроскопом. Однако этот метод выявляет только крупные делеции (примерно в 60–70% случаев) и не способен обнаружить мелкие повреждения.
Метод FISH (флуоресцентная гибридизация in situ): Специальное исследование с использованием флуоресцентных ДНК-зондов к критическому участку 4p16.3 (например, зонды D4S96, D4Z1), которое позволяет выявить большинство микроделеций, не видимых при обычном кариотипировании.
Хромосомный микроматричный анализ (ХМА): Высокоточный метод ДНК-диагностики, позволяющий детально определить границы утраченного участка 4-й хромосомы и наличие иных скрытых хромосомных перестроек.

Обследование внутренних органов и нервной системы

После установления генетического диагноза проводится комплексная оценка состояния органов:

Электроэнцефалография (ЭЭГ): Показывает специфические изменения активности головного мозга у 90% пациентов с судорожным синдромом.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: Позволяет выявить анатомические изменения: истончение мозолистого тела, расширение желудочков мозга, уменьшение объема белого вещества или наличие кистозных очагов.
УЗИ внутренних органов: Эхокардиография (УЗИ сердца) для исключения врожденных пороков, УЗИ почек и органов брюшной полости.
Лабораторные анализы: Ежегодная оценка функции почек (креатинин, мочевина, цистатин C, клиренс креатинина), общий анализ крови для контроля кроветворения и иммунного статуса, регулярный ультразвуковой контроль печени для выявления возможных новообразований (аденом).
Консультации специалистов: Осмотр офтальмологом (проверка сетчатки и радужки), сурдологом (проверка слуха), ортопедом и кардиологом.

Варианты медицинской помощи и реабилитации

Синдром Вольфа — Хиршхорна невозможно излечить полностью, так как нельзя исправить генетическую структуру клеток. Медицинская помощь носит симптоматический и поддерживающий характер и направлена на предотвращение осложнений и максимальное развитие имеющихся навыков ребенка.

Контроль и лечение эпилепсии

Лечение судорожного синдрома подбирается врачом-неврологом на основе индивидуальной картины приступов и данных ЭЭГ:

Для контроля приступов могут применяться противоэпилептические препараты (вальпроаты в монотерапии или в комбинации с другими средствами, такими как ламотриджин, леветирацетам, клобазам). При развитии эпилептического статуса в специализированных условиях может использоваться бромид калия.
Важные ограничения: Применение препарата топирамат у детей с данным синдромом часто вызывает выраженные побочные эффекты, требующие его отмены. Кроме того, у части пациентов на фоне синдрома выявляется митохондриальная дисфункция — в этом случае назначение вальпроатов строго противопоказано! Любой подбор терапии проводится исключительно врачом.

Поддержка питания и физическое развитие

Из-за выраженной мышечной слабости, малого веса и аномалий строения челюстей дети часто испытывают проблемы с глотанием и сосанием. Для обеспечения нормального роста используется высококалорийное специализированное питание. При тяжелых нарушениях глотания показано кормление через зонд или установка гастростомы (PEG).

Реабилитационная программа включает регулярные занятия физиотерапией, лечебной физкультурой и эрготерапией для укрепления мышц. Занятия с логопедом и дефектологом помогают наладить альтернативные способы общения (жесты, карточки, коммуникативные системы).

Хирургическая помощь и коррекция пороков

При наличии анатомических дефектов может потребоваться хирургическая коррекция:

Операции по устранению врожденных пороков сердца.
Пластические операции по зашиванию расщелины верхней губы и неба.
Ортопедическая коррекция тяжелых деформаций стоп или позвоночника.
Хирургическое лечение гипоспадии и других аномалий мочеполовой системы.

Генетическое консультирование и профилактика

Поскольку в большинстве случаев мутация возникает случайно (de novo), специфической первичной профилактики не существует. Однако при рождении ребенка с синдромом Вольфа — Хиршхорна обоим родителям настоятельно рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование и сдачу крови на кариотип.

Если у родителей не выявлено хромосомных перестроек, риск повторного рождения ребенка с такой патологией минимален. Если же у одного из родителей обнаруживается сбалансированная транслокация, при последующих беременностях семье предлагается пренатальная диагностика (биопсия ворсин хориона или амниоцентез с последующим генетическим анализом плода), позволяющая определить кариотип будущего ребенка на ранних сроках.

Когда следует обращаться к врачу

Дети с этим диагнозом требуют непрерывного диспансерного наблюдения у команды специалистов: педиатра, невролога, генетика, кардиолога, нефролога и реабилитолога.

Признаки, требующие срочной медицинской помощи

Родителям необходимо безотлагательно вызвать скорую помощь или обратиться в стационар при появлении следующих симптомов:

Появление судорог: Первые проявления эпилептических приступов (которые наиболее часто возникают в возрасте 9–10 месяцев, но могут дебютировать в любой момент в первые два года жизни), судорожные подергивания мышц, сведение конечностей, «замирания» или необычные движения глаз, особенно на фоне повышения температуры тела.
Нарушения дыхания и питания: Поперхивание, посинение губ или носогубного треугольника во время кормления, частая рвота, удушье, резкое снижение аппетита или полное отсутствие прибавки веса.
Резкое изменение состояния: Нарастающая выраженная вялость («обмякание»), отсутствие реакции на раздражители, подъем температуры на фоне имеющихся иммунных нарушений.

Синдром Вольфа — Хиршхорна