Немелкоклеточная карцинома легких: симптомы, диагностика и современные методы лечения

Что такое немелкоклеточная карцинома легких

Немелкоклеточная карцинома легких (НМКЛ) — это группа злокачественных опухолей легкого эпителиального происхождения, выделяемая в противоположность мелкоклеточному раку. На немелкоклеточную карциному приходится около 85% всех диагностируемых случаев рака легких. Врачи объединяют эти новообразования в одну категорию, поскольку они имеют схожие особенности течения, относительно менее чувствительны к стандартной химиотерапии по сравнению с мелкоклеточным раком и требуют сопоставимых хирургических и системных подходов.

По гистологическому строению выделяют несколько основных вариантов заболеваемости:

• Аденокарцинома легкого: самый частый тип, составляющий около 40% всех случаев рака легких. Именно аденокарцинома преобладает среди никогда не куривших людей. Исторически она чаще формировалась в периферических отделах легких.
• Плоскоклеточная карцинома: опухоль, развивающаяся из плоских клеток, выстилающих дыхательные пути. Она наиболее тесно связана с курением табака, чаще встречается у мужчин и обычно локализуется в центральных отделах около крупных бронхов.
• Крупноклеточная карцинома: гетерогенная группа недифференцированных опухолей с крупными клетками. Ранее на нее приходилось около 10% случаев, однако современные методы диагностики позволяют точнее относить такие опухоли к низкодифференцированному плоскоклеточному раку или аденокарциноме. Крупноклеточная карцинома служит диагнозом исключения.
• Редкие и смешанные формы: включают плеоморфный рак, карциноидные опухоли, карциному слюнных желез, а также комбинированный мелкоклеточный рак, содержащий элементы как мелкоклеточного, так и немелкоклеточного рака.

Причины и механизмы развития

Главным фактором риска развития заболевания служит курение табака. Табачный дым содержит более 6000 компонентов, многие из которых вызывают прямое повреждение ДНК. Риск плоскоклеточного рака напрямую зависит от стажа курения: у людей со стажем курения более 40 лет относительный риск возрастает более чем в 20 раз по сравнению с некурящими.

К другим доказанным причинам и факторам риска относятся:

• Пассивное курение: регулярное вдыхание вторичного табачного дыма;
• Воздействие канцерогенов: контакт с радиоактивным газом радоном, асбестом, хромом, никелем, бериллием, сажей и смолами;
• Загрязнение воздуха: экологические факторы внешней среды;
• Отягощенный семейный анамнез: случаи рака легкого у близких родственников;
• Генетические и эпигенетические нарушения: повреждения ДНК, которые не успевают исправляться ферментами репарации. В клетках немелкоклеточного рака часто происходит эпигенетическое подавление генов репарации ДНК за счет гиперметилирования их промоторов, а также хромосомная нестабильность с высокой частотой мутаций (более 100 000 мутаций на геном).

Симптомы немелкоклеточного рака легких

На начальных стадиях болезнь часто протекает бессимптомно или маскируется под обычные заболевания дыхательных путей (бронхит, пневмонию).

К проявлениям на ранних и локализованных стадиях относятся:

• Постоянный хронический кашель или изменение его характера;
• Отхождение мокроты с прожилками крови (кровохарканье);
• Одышка, свистящее дыхание или чувство нехватки воздуха;
• Боли в грудной клетке, усиливающиеся при глубоком вдохе;
• Охриплость голоса;
• Необъяснимая потеря массы тела, снижение аппетита, выраженная слабость;
• Затруднение при глотании, отечность лица или шеи;
• Повторяющиеся или рецидивирующие бронхиты и пневмонии.

При прогрессировании заболевания и распространении опухоли (метастазировании) появляются специфические симптомы:

• Боли в костях;
• Неврологические нарушения (головные боли, головокружение, расстройства равновесия, судорожные приступы);
• Желтушность кожи и склер;
• Появление плотных узлов в подкожной клетчатке;
• Онемение или боли в конечностях при прорастании опухоли верхушки легкого (синдром Панкоста);
• Тошнота, рвота и запоры, вызванные гиперкальциемией (повышением уровня кальция в крови);
• Синдром верхней полой вены из-за сдавления крупных сосудов грудной клетки.

Современная диагностика и молекулярное профилирование

Диагностика немелкоклеточной карциномы легких включает не только визуализацию опухоли, но и детальное определение ее молекулярно-генетического профиля.

Скрининг и визуализация

Международные клинические рекомендации включают ежегодный скрининг с помощью низкодозной компьютерной томографии (НДКТ). Скрининг показан людям в возрасте от 50 до 80 лет со стажем курения 20 пачка-лет (например, по 1 пачке в день в течение 20 лет), которые продолжают курить или бросили менее 15 лет назад.

Для определения распространенности процесса используется система стадирования TNM:

• T (первичная опухоль): оценка размера новообразования и его врастания в соседние структуры (бронхи, плевральную полость);
• N (лимфатические узлы): исследование поражения лимфоузлов средостения;
• M (метастазы): поиск отдаленных очагов с помощью КТ, МРТ головного мозга и сканирования костей.

Пятилетняя выживаемость существенно зависит от стадии: на I стадии она составляет около 47%, на II стадии — 30%, на III стадии — 10%, а на IV стадии с отдаленными метастазами — около 1%.

Патоморфология и генетическое тестирование

Для подтверждения диагноза проводится гистологическое или цитологическое исследование образца ткани, полученного при биопсии. Обязательным этапом современной диагностики служит определение молекулярно-генетических маркеров опухоли:

• Мутации в гене EGFR: выявляются у 10–35% пациентов (у лиц азиатского происхождения — до 50%). Чаще встречаются при аденокарциноме у некурящих или малокурящих людей.
• Перестройки генов ALK и ROS1: встречаются у 7% больных.
• Другие генетические маркеры: мутации в генах BRAF, HER2/neu и KRAS.
• Уровень экспрессии белка PD-L1: тестируется на поверхности опухолевых клеток для определения чувствительности к иммунотерапии.

Варианты лечения

Выбор лечебной тактики зависит от стадии болезни, выявленных мутаций, общего состояния здоровья и дыхательной функции пациента. Обычно применяют комбинацию нескольких методов.

Хирургическое лечение

Хирургическое удаление опухоли — основной метод с потенциально радикальной целью на ранних стадиях (I, II и некоторых формах III стадии). В зависимости от объема поражения выполняются:

• Лобэктомия: удаление одной доли легкого — наиболее распространенный вид операции;
• Пневмонэктомия: полное удаление пораженного легкого;
• Сегментэктомия: удаление сегмента легкого, применяемое у пожилых пациентов или больных с ограниченной функцией дыхания.

Радиочастотная и термическая абляция

Малоинвазивные методы локального уничтожения опухоли (радиочастотная абляция — РЧА, криоабляция и микроволновая абляция) используются у пациентов, которым противопоказана хирургия. Процедура не проводится при расположении очагов ближе 1 см от трахеи, главных бронхов, пищевода и крупных сосудов, а также при размерах опухоли более 5 см.

Лучевая терапия

Современная лучевая терапия включает стереотаксическую лучевую терапию (SBRT) и системы «Кибернож» (Cyberknife), которые позволяют доставлять высокие дозы излучения точно в опухоль с минимальным повреждением здоровых тканей. Также исследуются подходы с расчетом геномно-адаптированной дозы облучения.

Химиотерапия

Химиотерапия может применяться перед операцией (неоадъювантная) для уменьшения размера опухоли или после нее (адъювантная) для уничтожения оставшихся раковых клеток. Основу составляют препараты на основе платины — цисплатин и карбоплатин. Цисплатин чаще вызывает тошноту и рвоту, тогда как карбоплатин ассоциирован с высоким риском тромбоцитопении.

Иммунотерапия

Иммунотерапия существенно улучшила показатели выживаемости больных НМКЛ. Препараты из группы ингибиторов контрольных точек блокируют механизмы, с помощью которых опухоль уклоняется от иммунного ответа:

• Ингибиторы PD-1 и PD-L1: пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб;
• Ингибиторы CTLA-4: ипилимумаб.

Иммунопрепараты применяются как в неоадъювантном режиме (например, ниволумаб до операции), так и на поздних стадиях. У пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (более 50% клеток) назначение пембролизумаба позволяет достичь медианы общей выживаемости в 30 месяцев.

Таргетная терапия

Таргетные препараты точечно блокируют конкретные молекулярные мишени внутри опухолевых клеток:

• При мутациях EGFR: применяются ингибиторы тирозинкиназы — эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб, осимертиниб, амивантамаб и лазертиниб.
• При перестройках гена ALK: назначаются ингибиторы ALK. Препарат первого поколения кризотиниб эффективен, но со временем к нему может развиваться резистентность (мутации L1196M, G1269A) или метастазы в головной мозг. Ингибитор третьего поколения лорлатиниб обеспечивает отсутствие прогрессирования болезни у 60% пациентов на протяжении пяти лет.
• Антиангиогенная терапия: моноклональное антитело бевацизумаб блокирует фактор роста сосудов (VEGF), лишая опухоль кровоснабжения.
• Конъюгаты антитело-препарат (ADC): класс лекарств, связывающий моноклональное антитело с цитотоксическим веществом. Например, трастузумаб дерукстекан одобрен для лечения метастатического НМКЛ с мутациями в гене HER2.

Профилактика и когда обращаться к врачу

Полностью исключить риск развития карциномы легких невозможно, однако меры предосторожности значительно снижают вероятность болезни:

• Отказ от курения: прекращение употребления табака позволяет со временем частично восстановить ткани легких и снизить риск заболевания;
• Исключение пассивного курения: избегание контакта с табачным дымом дома и на работе;
• Защита органов дыхания: использование индивидуальных средств защиты при работе с асбестом, химикатами и промышленной пылью;
• Сбалансированное питание: рацион, богатый овощами и фруктами, способствует поддержанию общего здоровья.

Когда следует обратиться к врачу

Обратитесь к терапевту или пульмонологу при появлении следующих симптомов:

• Кашель, сохраняющийся более 3–4 недель;
• Появление прожилок крови в мокроте;
• Постоянные боли в груди или спине;
• Необъяснимая потеря веса и нарастающая слабость;
• Появление одышки при привычных нагрузках.

Признаки, требующие срочной медицинской помощи

Срочная медицинская помощь необходима при развитии следующих тяжелых состояний:

• Острый приступ удушья или выраженная нехватка воздуха;
• Быстро нарастающий отек лица, шеи и верхней части туловища в сочетании с затрудненным глотанием (синдром верхней полой вены);
• Внезапные неврологические нарушения (судороги, интенсивная головная боль, потеря равновесия или слабость в limbs);
• Некупируемая рвота и выраженная слабость, вызванные гиперкальциемией.