Что такое нейрофиброматоз I типа

Нейрофиброматоз I типа (сокращенно НФ-1) — это наследственное заболевание из группы факоматозов (нейрокутанных болезней), которое характеризуется поражением кожи, нервной системы, глаз и костного скелета. Исторически эта патология также известна как болезнь фон Реклингхаузена — по имени немецкого патологоанатома Фридриха фон Реклингхаузена, описавшего ее в 1882 году.

Заболевание возникает из-за изменений в гене NF1, который расположен на 17-й хромосоме и отвечает за выработку белка нейрофибромина. В норме нейрофибромин регулирует внутриклеточные сигнальные пути (в частности, путь RAS) и сдерживает избыточное деление клеток. При снижении количества или дефекте этого белка регуляция нарушается, что приводит к неконтролируемому разрастанию тканей и образованию доброкачественных или злокачественных опухолей вдоль нервных волокон по всему организму.

Заболевание встречается примерно у одного из 2500–3000 новорожденных с одинаковой частотой у мальчиков и девочек, независимо от расы и географического региона. Проявления патологии крайне разнообразны: у части пациентов симптомы выражены незначительно и практически не влияют на повседневную жизнь, тогда как у других возникают серьезные неврологические, ортопедические или косметические осложнения.

Причины развития и генетические особенности

Главной причиной нейрофиброматоза I типа являются мутации в гене NF1 (локус 17q11.2). Этот ген отличается большой протяженностью, из-за чего вероятность возникновения новых ошибок при его копировании — одна из самых высоких среди всех генов человека.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает следующее:

Если один из родителей имеет нейрофиброматоз I типа, вероятность передачи поврежденного гена ребенку составляет 50% при каждой беременности.
Приблизительно в 50% случаев заболевание не передается от родителей, а возникает впервые у самого ребенка в результате спонтанной (новой) мутации в момент зачатия.

Независимо от того, является ли болезнь унаследованной или возникла в результате новой мутации, человек с НФ-1 может передать ее своим будущим детям.

Проявления и симптомы

Симптомы нейрофиброматоза I типа проявляются постепенно по мере роста и развития организма. Некоторых признаков нет при рождении, и они формируются в детском или подростковом возрасте.

Кожные и глазные признаки

Пятна цвета «кофе с молоком»: плоские пигментные пятна бежевого или светло-коричневого цвета с четкими или неровными краями. Для постановки диагноза учитывается наличие 6 и более таких пятен определенного размера (более 5 мм в диаметре у детей до пубертатного периода и более 15 мм у подростков и взрослых).
Мелкая пигментация (веснушки) в складках кожи: скопления небольших пигментных пятнышек, напоминающих веснушки, в подмышечных впадинах и паховых складках (симптом Кроу). Обычно появляются к 5–10 годам.
Узелки Лиша: крошечные доброкачественные пигментированные образования (гамартомы) на радужной оболочке глаза. Они не снижают остроту зрения и выявляются офтальмологом при осмотре с помощью щелевой лампы. Узелки Лиша обнаруживаются практически у всех пациентов старше 20 лет.

Опухоли нервной системы

Кожные (дермальные) нейрофибромы: мягкие или упругие доброкачественные узелки, растущие из оболочек мелких кожных нервов. Они начинают массово появляться в период полового созревания.
Плексиформные нейрофибромы: более крупные и сложные опухоли, поражающие крупные нервные стволы и сплетения. Они часто являются врожденными, могут прорастать в окружающие ткани, сдавливать внутренние органы, вызывая боль и неврологические нарушения. Примерно в 8–13% случаев плексиформные нейрофибромы способны перерождаться в злокачественные опухоли периферических нервных оболочек.
Глиомы зрительных нервов: доброкачественные опухоли (обычно пилоцитарные астроцитомы), растущие вдоль зрительного нерва. Могут вызывать снижение зрения, выпучивание глаза (экзофтальм) или косоглазие.

Костные и неврологические нарушения

Изменения скелета: искривление позвоночника (сколиоз или кифосколиоз) встречается примерно у 20% пациентов; деформация клиновидной кости черепа; истончение кортикального слоя длинных трубчатых костей (чаще всего голени), что может приводить к переломам и формированию ложного сустава (псевдоартроза).
Особенности развития и обучения: у 30–50% детей с НФ-1 выявляется синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), у 10–42% — симптомы аутистического спектра. Также возможны задержки речевого развития, трудности с освоением письма, чтения и математики, нарушения координации движений и мышечная слабость.
Другие проявления: повышенный риск артериальной гипертензии (в том числе из-за стеноза почечной артерии или феохромоцитомы — опухоли надпочечников), раннее или запоздалое половое созревание, судорожный синдром (эпилепсия встречается примерно у 7% пациентов).

Диагностика

Диагноз нейрофиброматоза I типа устанавливается врачом на основании клинического осмотра и сопоставления имеющихся признаков. В международной практике используются критерии Национального института здоровья США (NIH). Диагноз считается подтвержденным, если у пациента выявляют минимум 2 из 7 следующих признаков:

Шесть и более пятен цвета «кофе с молоком» (диаметром более 5 мм у детей до пубертата и более 15 мм после пубертата).
Две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма.
Мелкая пигментация (веснушки) в подмышечных или паховых областях.
Глиома зрительного нерва.
Два и более узелка Лиша на радужке глаза.
Характерные костные аномалии (дисплазия крыла клиновидной кости или истончение коры длинных трубчатых костей с псевдоартрозом или без него).
Наличие нейрофиброматоза I типа у родственника первой линии (родителя, ребенка, брата или сестры).

Дополнительно применяются инструментальные методы: магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга для выявления глиом и внутренних нейрофибром, рентгенография костей, офтальмологическое обследование. Генетическое тестирование позволяет найти мутацию в гене NF1 и применяется при сомнительной клинической картине, а также при дородовой (пренатальной) диагностике.

Варианты помощи и лечение

Поскольку причиной болезни является генетическая мутация, методов полного излечения нейрофиброматоза I типа на сегодняшний день не существует. Медицинская помощь направлена на контроль симптомов, предотвращение и лечение осложнений.

Наблюдение и хирургическая помощь

Регулярный мониторинг: пациенты нуждаются в плановых осмотрах мультидисциплинарной командой врачей (невролог, дерматолог, офтальмолог, ортопед, генетик, педиатр или терапевт) для своевременного выявления роста опухолей и изменений скелета.
Хирургическое удаление: проводится при быстром росте нейрофибром, выраженном болевом синдроме, сдавливании жизненно важных органов или нервов, а также по косметическим показаниям. Кожные нейрофибромы также могут удаляться с помощью CO2-лазера или электрокоагуляции.
Ортопедическая коррекция: при тяжелом сколиозе применяются корсеты или хирургическая фиксация позвоночника. При псевдоартрозе голени используются методы аппаратной фиксации или реконструктивные операции.

Таргетная медикаментозная терапия

При лечении нейрофиброматоза I типа применяются современные таргетные препараты из группы ингибиторов MEK (митоген-активируемой протеинкиназы), в частности селуметиниб.

Препарат имеет четко определенные медицинские показания:

Он предназначен для терапии детей в возрасте от 2 лет и старше, страдающих нейрофиброматозом I типа;
Применяется исключительно при наличии симптоматических неоперабельных плексиформных нейрофибром (когда хирургическое удаление опухоли невозможно из-за высокого риска повреждения нервов, крупных сосудов или жизненно важных структур).

Действие селуметиниба направлено на блокирование ферментов MEK1 и MEK2 в гиперактивированном сигнальном пути RAS, что позволяет уменьшить объем плексиформных нейрофибром, замедлить их дальнейший рост и снизить интенсивность связанных с ними болей.

Когда необходимо обратиться к врачу

Пациентам с установленным диагнозом или с подозрением на нейрофиброматоз I типа необходимо регулярно проходить медицинские осмотры. Однако существуют критические симптомы, при появлении которых требуется незамедлительное обращение к врачу:

Быстрый и заметный рост любой из имеющихся нейрофибром или появление ощутимого уплотнения под кожей.
Возникновение постоянных или усиливающихся болей в области опухоли (это может быть признаком злокачественного перерождения плексиформной нейрофибромы).
Появление новых неврологических нарушений: слабость в руках или ногах, онемение, пошатывание при ходьбе, длительные головные боли, судороги.
Изменения со стороны зрения: выпадение полей зрения, двоение в глазах, резкое снижение остроты зрения или заметное выпучивание глазного яблока.
Быстро прогрессирующее искривление позвоночника или появление болей в костях и суставах.

Раннее выявление осложнений и своевременное начало лечения позволяют существенно сохранить качество жизни и предупредить опасные последствия заболевания.

Нейрофиброматоз I типа