Что такое миелофиброз

Миелофиброз (также известный как остеомиелофиброз, хронический идиопатический миелофиброз или остеомиелосклероз) — это редкое опухолевое заболевание кроветворной системы. В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) патология относится к группе миелопролиферативных новообразований. При этом заболевании нарушается нормальная функция костного мозга: его кроветворные клетки постепенно вытесняются соединительной (фиброзной) тканью и коллагеновыми волокнами. По мере прогрессирования процесса ткань костного мозга может уплотняться до костной структуры (остеосклероз).

Из-за разрушения нормального кроветворного микроокружения организм переносит процесс создания клеток крови — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов — за пределы костного мозга. Начинается так называемое внекостномозговое (экстрамедуллярное) кроветворение, которое происходит преимущественно в селезенке, печени и лимфатических узлах. Это приводит к значительному увеличению размеров данных органов и попаданию в кровоток незрелых или аномальных форм клеток.

Классификация и виды заболевания

В медицине выделяют две основные формы патологии:

Первичный миелофиброз (идиопатический): возникает как самостоятельное опухолевое заболевание в результате первичной генетической поломки в стволовых клетках крови. Согласно классификации ВОЗ 2016 года, первичный миелофиброз разделяют на префибротическую стадию (с минимальным развитием фиброза, 0–1 степень) и явный (выраженный) миелофиброз (2–3 степень фиброза).
Вторичный миелофиброз: развивается как осложнение или поздняя стадия других заболеваний. Он может формироваться на фоне предшествующих миелопролиферативных нарушений — истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. Кроме того, вторичное фиброзирование костного мозга может быть реакцией на другие состояния: хронический и острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфомы, множественную миелому, волосатоклеточный лейкоз, метастазы рака в костный мозг, системную красную волчанку, некоторые тяжелые инфекции и почечную остеодистрофию.

Эпидемиология и возрастные особенности

Миелофиброз относится к категории редких заболеваний:

Частота встречаемости: заболеваемость в среднем составляет от 1 до 1,5 случая на 100 000 человек в год. В Германии, например, ежегодно регистрируется около 1200 новых случаев. При строгом применении диагностических критериев в Японии показатель заболеваемости составляет 60–70 новых случаев в год.
Возрастной диапазон: патология развивается преимущественно у людей старше 50 лет. Пик проявления (манифестации) заболевания приходится на возраст между 50 и 60 годами. По данным японских эпидемиологических исследований, медиана возраста пациентов на момент постановки диагноза составляет 65 лет.
Половые различия: по данным европейских источников, миелофиброз чаще диагностируется у женщин, тогда как в отдельных региональных реестрах (в частности, в Японии) отмечено преобладание мужчин с соотношением 1,64 к 1.

Причины и механизм развития

В основе развития первичного миелофиброза лежат приобретенные соматические мутации в генах кроветворных стволовых клеток. Эти мутации не являются наследственными и не передаются детям, так как возникают исключительно в клетках кроветворной системы в течение жизни.

Примерно у 90% пациентов с миелофиброзом выявляется одна из трех ключевых генетических аномалий:

Мутация в гене JAK2 (Янус-киназа 2): наиболее частая поломка (встречается примерно у 50% пациентов). Чаще всего выявляется точечная мутация V617F, при которой в белке Янус-киназы 2 происходит замена аминокислоты валина на фенилаланин в позиции 617. Это приводит к постоянной гиперактивации внутриклеточных сигнальных путей, регулирующих рост и деление клеток крови.
Мутация в гене CALR (кальретикулин): обнаруживается примерно у 25% больных.
Мутация в гене MPL (рецептор тромбопоэтина): встречается примерно у 5% пациентов (наиболее часто выявляется мутация W515). Измененный рецептор становится постоянно активным даже в отсутствие тромбопоэтина, стимулируя избыточное образование аномальных мегакариоцитов.

Около 10% пациентов не имеют ни одной из этих трех мутаций — такое состояние называют «тройным негативным» миелофиброзом.

Как возникает замещение костного мозга

Сам процесс разрастания соединительной ткани (фиброз) является вторичным ответом организма на жизнедеятельность опухолевого клона. Измененные опухолевые клетки (в первую очередь аномальные гигантские клетки — мегакариоциты) выделяют в окружающую ткань активные вещества и факторы роста:

тромбоцитарный фактор роста (PDGF);
трансформирующий фактор роста бета-1 (TGF-β1);
фактор роста фибробластов.

Эти вещества воздействуют на нормальные (неопухолевые) фибробласты костного мозга, заставляя их активно вырабатывать и откладывать коллаген и ретикулин. Сами фибробласты при этом остаются здоровыми клетками, но их гиперстимуляция ведет к постепенному «рубцеванию» и запустеванию кроветворных полостей.

К дополнительным факторам риска развития миелопролиферативных заболеваний относят курение, а также длительное воздействие вредных физических и химических факторов (например, ионизирующего излучения или токсичных веществ, таких как диоксид тория).

Симптомы и клиническая картина

На ранних стадиях миелофиброз может протекать бессимптомно и случайно выявляться при плановом анализе крови или пальпации живота. По мере замещения костного мозга фиброзной тканью и развития внекостномозгового кроветворения формируется характерный комплекс симптомов:

Симптомы анемии: падение уровня гемоглобина и эритроцитов приводит к выраженной слабости, повышенной утомляемости, головокружениям, одышке при незначительной нагрузке, бледности кожи и слизистых оболочек, частым учащенным сердцебиениям.
Увеличение селезенки (спленомегалия): наблюдается у 95% пациентов. Из-за перемещения кроветворения в селезенку орган может достигать гигантских размеров (массой до 4 кг). Пациенты ощущают тяжесть, дискомфорт, давление и боли в левом подреберье, чувство быстрого насыщения даже при съедании небольшого количества пищи (из-за сдавливания желудка), а также расстройства стула (запоры или диарею). При перекрытии кровоснабжения отдельных участков гигантской селезенки развивается инфаркт селезенки, сопровождающийся острой сильной болью в животе.
Увеличение печени (гепатомегалия) и лимфоузлов: возникает вследствие разрастания дополнительных очагов кроветворения.
Общие гиперметаболические проявления (B-симптомы): беспричинное повышение температуры тела, обильная ночная потливость, резкая потеря веса и снижение аппетита (вплоть до кахексии).
Геморрагический синдром и проблемы со свертываемостью: из-за дефицита или функциональной полноценности тромбоцитов на коже легко возникают синяки (гематомы), точечные кровоизлияния (пурпура), наблюдаются кровоточивость десен и носовые кровотечения. Напротив, в некоторых фазах болезни повышается риск тромбозов.
Боли в костях: возникают из-за изменений в костной ткани и перестройки костного мозга.
Склонность к инфекциям: снижение уровня нормальных защитных белых клеток крови (лейкоцитов) приводит к частым вирусным и бактериальным инфекциям, в частности к пневмонии.
Подагра и повышенный уровень мочевой кислоты: возникают из-за усиленного распада аномальных клеток крови.
Редкие проявления: кожная форма миелофиброза (появление узелков в коже и подкожной клетчатке), кроветворение в тканях легких (что приводит к повышению давления в легочных артериях), скопление жидкости в брюшной полости (асцит) и портальная гипертензия.

Диагностика

Диагностикой и ведением пациентов с миелофиброзом занимается врач-гематолог. Из-за разнообразия проявлений требуется тщательное обследование для подтверждения диагноза и отграничения болезни от других состояний:

Лабораторные анализы крови:

Общий анализ крови фиксирует нормоцитарную нормохромную анемию, изменения уровня лейкоцитов (лейкоцитоз или лейкопению) и тромбоцитов.
При микроскопии мазка крови выявляется лейкоэритробластическая картина: присутствие незрелых форм лейкоцитов (миелоцитов, промиелоцитов) и эритроцитов (нормобластов).
Характерным признаком является появление аномальных эритроцитов в форме капли или слезы — дакриоцитов (слезовидный пойкилоцитоз), а также гигантских тромбоцитов.
В биохимическом анализе крови отмечается повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и щелочной фосфатазы.

Пункция и трепанобиопсия костного мозга:

При выполнении пункции (аспирации шприцем) часто происходит так называемый «сухой прокол» (punctio sicca): из-за плотной фиброзной ткани жидкий костный мозг получить не удается.
Решающим методом является трепанобиопсия — взятие столбика костной ткани (чаще из гребня подвздошной кости). Гистологическое исследование показывает разрастание ретикулиновых и коллагеновых волокон, остеосклероз, а также скопления атипичных, морфологически измененных мегакариоцитов. Степень фиброза оценивается от 0 до 3.

Молекулярно-генетическое исследование:

Анализ крови или материала костного мозга методом ПЦР на наличие мутаций в генах JAK2 (V617F), CALR и MPL.
Цитогенетический анализ проводится для исключения филадельфийской хромосомы, характерной для хронического миелолейкоза.

Инструментальные методы:

УЗИ, компьютерная томография (КТ) или МРТ органов брюшной полости помогают точно измерить объемы селезенки и печени, оценить их структуру и выявить признаки портальной гипертензии.
Сцинтиграфия костного мозга позволяет визуализировать очаги внекостномозгового кроветворения в печени и селезенке.

Лечение и медицинская помощь

Тактика лечения миелофиброза подбирается индивидуально в зависимости от возраста пациента, степени риска, выраженности симптомов и показателей крови.

Трансплантация стволовых клеток

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (или костного мозга) остается единственным методом, способным полностью излечить миелофиброз. Однако это крайне сложная процедура с высокими рисками для жизни (вероятность летального исхода достигает 20–30%). Из-за высокой токсичности трансплантация подходит не всем пациентам: ее проводят преимущественно молодым физически крепким больным из групп высокого риска.

Таргетная терапия (ингибиторы Янус-киназ)

Разработка специфических медикаментов существенно расширила возможности лечения миелофиброза:

Руксолитиниб: ингибитор JAK1 и JAK2 киназ. Применяется у пациентов со средней и высокой степенями риска (как при наличии мутации JAK2 V617F, так и без нее). Препарат существенно уменьшает размеры селезенки, снижает выраженность общих B-симптомов и улучшает выживаемость. Среди возможных эффектов отмечается развитие вторичной анемии.
Федратиниб: ингибитор тирозинкиназ, одобренный для лечения взрослых пациентов с первичным и вторичным миелофиброзом промежуточного-2 и высокого риска.
Пакритиниб: показан взрослым пациентам с миелофиброзом промежуточного или высокого риска при выраженном снижении уровня тромбоцитов (менее 50 000/мкл).
Момелотиниб: одобрен для терапии миелофиброза у пациентов с анемией; помогает уменьшить спленомегалию, снизить выраженность симптомов и сократить потребность в переливаниях крови.

Симптоматическая и поддерживающая терапия

Лечение анемии: регулярные гемотрансфузии (переливания эритроцитарной массы), назначение фолиевой кислоты, даназола (анаболического гормона), кортикостероидов (дексаметазон), альфа-интерферона. Применяются также леналидомид и талидомид, однако их применение может быть ограничено из-за развития периферической невропатии.
Контроль лейкоцитоза: при высоком уровне лейкоцитов может использоваться гидроксиурея (гидроксикарбамид). Препарат снижает количество клеток крови, но угнетает и нормальное кроветворение, не останавливая прогрессирование фиброза.
Снижение уровня мочевой кислоты: аллопуринол используется для профилактики и лечения подагры и гиперурикемии.
Хирургическое лечение (спленэктомия): удаление гигантской селезенки рассматривается в случаях, когда орган вызывает тяжелые боли, сильно сдавливает соседние органы или приводит к тяжелой анемии из-за разрушения клеток (гиперспленизм). Спленэктомия при миелофиброзе является операцией высокого риска с риском операционной смертности до 3%.
Лучевая терапия: местное облучение селезенки применяется для временного уменьшения ее размеров, когда хирургическое вмешательство противопоказано.

Прогноз и осложнения

Миелофиброз относится к хроническим прогрессирующим заболеваниям. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза варьирует от 4 до 10 лет (по данным европейских исследований — от 4 до 7 лет, по другим данным — 5–10 лет). В литературе описаны случаи долгосрочной выживаемости до 20 лет.

К наиболее частым причинам неблагоприятного исхода относятся:

Тяжелые инфекционные осложнения (на их долю приходится около 33% случаев) из-за недостаточности костного мозга.
Трансформация в агрессивную форму — острый миелоидный лейкоз (до 19–30% случаев).
Сердечная недостаточность (около 12%).
Нарушения мозгового кровообращения (около 11%).

Факторами неблагоприятного прогноза являются уровень гемоглобина ниже 10 г/дл, сохранение B-симптомов (лихорадка, потливость, похудение), наличие 1% и более бластных клеток в периферической крови, а также мужской пол.

Когда обращаться к врачу

Не следует откладывать консультацию специалиста. Записаться на прием к терапевту или гематологу необходимо при появлении следующих симптомов:

нарастающая и ничем не объяснимая слабость, бледность кожи и постоянная утомляемость;
ощутимое увеличение живота, дискомфорт, чувство полноты или ноющие боли в левом подреберье;
быстрое насыщение даже небольшим объемом пищи;
необъяснимые подъемы температуры тела, сопровождающиеся обильным потом по ночам и постепенной потерей веса;
беспричинное появление синяков на коже, частые носовые кровотечения или кровоточивость десен;
анемия по результатам анализов крови, которая не поддается лечению стандартными препаратами железа.

Когда требуется экстренная помощь

Внеплановая срочная медицинская помощь необходима при появлении экстренных признаков:

Внезапная острая и интенсивная боль в левом подреберье или в животе, которая может свидетельствовать об инфаркте селезенки;
Массивные носовые или иные кровотечения, которые не удается остановить;
Высокая лихорадка с ознобом на фоне сильной слабости, что может указывать на развитие тяжелой инфекции (например, пневмонии).

Профилактика

Специфических мер профилактики первичного миелофиброза не существует, так как заболевание возникает в результате случайных соматических генетических мутаций.

Для людей, у которых уже диагностированы другие миелопролиферативные нарушения (например, истинная полицитемия или эссенциальная тромбоцитемия), ключевой мерой профилактики является регулярное наблюдение у гематолога и строгое соблюдение назначенного лечения. Это помогает своевременно заметить первые признаки трансформации болезни во вторичный миелофиброз. Также рекомендуется избегать курения и контакта с токсичными химическими веществами и ионизирующим излучением.

Миелофиброз: причины, симптомы, диагностика и современные методы лечения