Что такое карцинома эндометрия

Карцинома эндометрия (также известная как рак тела матки) — это злокачественная опухоль, которая развивается из эпителиального слоя слизистой оболочки матки (эндометрия). Эндометрий представляет собой внутренний слой матки, выстилающий ее полость. Карциному эндометрия важно отличать от других злокачественных новообразований матки, таких как рак шейки матки, саркома матки или трофобластическая болезнь, поскольку они имеют разное происхождение, причины развития и тактику лечения.

В структуре онкологических заболеваний женской репродуктивной системы карцинома эндометрия занимает одно из ведущих мест. В большинстве случаев (более 80%) опухоль развивается из железистых клеток и представляет собой эндометриоидную аденокарциному.

Классификация опухолей эндометрия

В клинической практике опухоли эндометрия принято разделять на два основных патогенетических типа (по классификации Бохмана):

I тип (эндометриоидный): Составляет 75–90% всех случаев. Обычно диагностируется у женщин в период перед менопаузой или в ранней постменопаузе. Развитие опухоли тесно связано с длительным воздействием избыточного уровня эстрогенов и предшествующей атипической гиперплазией эндометрия. Для первого типа характерны высокая степень дифференцировки клеток, неглубокое врастание в мышечный слой (миометрий) и относительно благоприятный прогноз. На молекулярном уровне при этом типе часто выявляются мутации в генах PTEN, KRAS, CTNNB1 (бета-катенин), PIK3CA, ARID1A, а также микросателлитная нестабильность.
II тип (неэндометриоидный): Составляет 5–10% случаев. Чаще возникает у женщин старшего возраста в глубокой постменопаузе на фоне атрофии эндометрия. Данный тип не связан с воздействием эстрогенов или гиперплазией. К нему относятся серозный рак (серозная папиллярная карцинома) и светлоклеточная карцинома. Опухоли II типа отличаются низкой дифференцировкой, глубокой инвазией в миометрий, высокой склонностью к метастазированию и более неблагоприятным прогнозом. Для них характерны мутации в гене-супрессоре опухолей p53 (TP53), хромосомная нестабильность и гиперекспрессия онкогена HER2/neu.

К более редким гистологическим формам относятся слизистая (муцинозная) карцинома (менее 1–2%), смешанная и недифференцированная карциномы, плоскоклеточный и переходно-клеточный рак, а также карциносаркома (злокачественная смешанная мюллерова опухоль). Отдельно выделяют стромальную саркому эндометрия, которая развивается из соединительной (нежелезистой) ткани эндометрия.

Симптомы и проявления

Главным и наиболее частым признаком карциномы эндометрия являются аномальные кровянистые выделения из влагалища (метроррагия), которые наблюдаются у 90% женщин после наступления менопаузы.

В зависимости от репродуктивного статуса симптомы могут проявляться следующим образом:

В период постменопаузы: Любое кровянистое выделение или кровянистые мажущие выделения из половых путей считаются патологией и требуют немедленного обследования.
До наступления менопаузы: Настораживающими признаками являются сбои менструального цикла, обильные, длительные или чрезмерно частые менструации, а также межменструальные кровянистые выделения.

К менее распространенным симптомам (встречаются в 10–15% случаев) относятся:

Появление скудных или водянистых, белесоватых или прозрачных выделений из влагалища (гидрорея, бели).
Боль или спазмы в нижней части живота и в области таза.
Дискомфорт или боль при половом акте (диспареуния).
Боль или затруднения при мочеиспускании (дизурия).
Увеличение размеров матки, а также скопление гноя в полости матки (пиометра) или крови (гематометра) из-за сужения (стеноза) цервикального канала.

При распространении опухоли за пределы матки симптомы становятся более выраженными и могут включать боли в животе, боли в костях, отеки нижних конечностей и общие признаки онкологического процесса.

Причины и факторы риска

Формирование карциномы эндометрия происходит вследствие накопления генетических ошибок в клетках слизистой оболочки матки. Ключевым фактором развития большинства опухолей (особенно I типа) является длительное воздействие эстрогенов, не сбалансированное действием прогестерона («непротивопоставленный эстроген»).

Основные факторы риска включают:

Ожирение: Около 40% случаев заболевания связаны с избыточным весом. В жировой ткани происходит превращение андростендиона в эстрон (разновидность эстрогена). Повышенный уровень эстрона приводит к подавлению овуляции и постоянному воздействию эстрогенов на эндометрий. Избыточный вес повышает риск развития рака эндометрия на 300–400%.
Гормональные и репродуктивные факторы: Раннее начало менструаций (до 12 лет), поздняя менопауза (после 55 лет), отсутствие беременностей (нулипаритет) или бесплодие, а также синдром поликистозных яичников (СПКЯ), при котором наблюдается ановуляция.
Прием лекарственных препаратов: Длительная заместительная терапия чисто эстрогенными препаратами без добавления прогестина. Прием тамоксифена (препарата, применяемого для лечения и профилактики рака молочной железы): использование тамоксифена в течение 1–2 лет удваивает риск, а в течение 5 лет — увеличивает его в 4 раза (при этом польза лечения рака молочной железы обычно превышает риск). Подобный эффект не наблюдается при приеме ралоксифена.
Сопутствующие заболевания: Сахарный диабет 2 типа, инсулинорезистентность и артериальная гипертензия.
Предраковые состояния: Атипическая гиперплазия эндометрия (в течение 10 лет трансформируется в рак в 8–30% случаев; без атипии — лишь в 1–3%).
Наследственные синдромы: Синдром Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки, вызываемый мутациями в генах ремонта неспаренных оснований MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) повышает пожизненный риск развития рака эндометрия до 40–60%. Синдром Каудена (мутации гена PTEN) повышает риск до 5–10%. Наличие случаев заболевания у близких родственников также увеличивает риск. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 напрямую не вызывают рак эндометрия, а видимая связь обусловлена использованием тамоксифена у таких пациенток.

Защитные факторы: Прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и использование гестагенных внутриматочных спиралей (ВМС с левоноргестрелом) существенно снижают риск (КОК снижают риск на 56% после 4 лет приема и на 72% после 12 лет). Также защитным эффектом обладают рождение детей (наличие хотя бы одного ребенка снижает риск на 35%), грудное вскармливание более 18 месяцев (снижение риска на 23%), регулярная физическая активность (снижение на 38–46%), курение (изменяет метаболизм эстрогенов и вызывает более раннюю менопаузу) и употребление сои.

Диагностика

Ранняя диагностика карциномы эндометрия обеспечивает высокий процент полного излечения. Рутинный скрининг женщин без симптомов с нормальным риском не рекомендуется.

Для выявления заболевания и определения его стадии применяются следующие методы:

Клинический осмотр и гинекологическое обследование

На ранних стадиях физикальный и гинекологический осмотр может не выявлять патологии. При прогрессировании заболевания может отмечаться увеличение или изменение консистенции матки. Мазок на цитологию из шейки матки (ПАП-тест) не является информативным методом диагностики рака эндометрия (в 50% случаев дает нормальный результат), однако может выявить распространение опухоли на цервикальный канал.

Инструментальные исследования

Трансвагинальное ультразвуковое исследование (ТВУЗИ): Позволяет оценить толщину и однородность эндометрия. У женщин в постменопаузе утолщение эндометрия является показанием к биопсии.
Биопсия эндометрия: Забор образца ткани с помощью специального зонда (пайпель-биопсия) или аспирации. Это основной метод получения материала для гистологического исследования.
Диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала: Проводится при неинформативности пайпель-биопсии.
Гистероскопия: Осмотр полости матки с помощью оптического прибора (гистероскопа), позволяющий визуализировать опухоль и выполнить прицельную биопсию.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) малого таза с контрастированием: Наиболее точный метод оценки глубины врастания опухоли в миометрий, перехода процесса на шейку матки и поражения регионарных лимфоузлов.
Компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости и грудной клетки: Назначается для исключения отдаленных метастазов при подозрении на распространенный процесс или агрессивных типах опухоли.

Лабораторные исследования

Перед началом лечения проводятся клинический и биохимический анализы крови, оценка функции печени и почек, а также анализ на онкомаркер CA-125, уровень которого может повышаться при распространенных формах рака и серозной карциноме.

Женщинам с синдромом Линча рекомендуется ежегодная биопсия эндометрия начиная с 35 лет.

Стадирование опухоли осуществляется по международной хирургической системе FIGO (широко используется классификация 2009 года; также создана обновленная версия FIGO 2023 года) и системе TNM.

Варианты лечения

Основным и первичным методом лечения карциномы эндометрия является хирургическая операция, которая проводится примерно у 90% пациенток. Тактика лечения формируется мультидисциплинарной командой врачей на основе стадии заболевания, гистологического типа опухоли, молекулярного профиля и общего состояния здоровья женщины.

Хирургическое лечение

Стандартный объем операции включает тотальную гистерэктомию с двусторонней сальпингоофорэктомией — полное удаление матки вместе с шейкой, маточными трубами и обоими яичниками.

Особенности хирургического подхода:

Доступ: Операция может выполняться методом открытой лапаротомии или малоинвазивным способом (лапароскопически или с помощью роботизированной хирургии). Малоинвазивные операции ассоциированы с меньшим числом осложнений и равными показателями общей и безрецидивной выживаемости. Удаление матки предпочтительно проводить через брюшную стенку, а не влагалищным доступом, чтобы тщательно осмотреть брюшную полость и взять смывы.
Удаление лимфатических узлов (лимфаденэктомия): Системное удаление подвздошных и парааортальных лимфоузлов традиционно проводится для определения окончательной стадии. Однако данные исследований показывают, что системная лимфаденэктомия при I стадии рака не увеличивает выживаемость, но повышает риск лимфостаза (лимфедемы) и образований лимфоцеле.
Биопсия сторожевых лимфатических узлов: Современная безопасная альтернатива тотальной лимфаденэктомии. В шейку матки вводится флуоресцентный краситель (индоцианин зеленый) или радиоизотоп (технеций), после чего удаляются только первые лимфоузлы, принимающие лимфу от опухоли. При отсутствии в них метастазов вероятность поражения остальных лимфоузлов не превышает 3%.
Циторедуктивные операции: При III–IV стадиях проводится максимально возможное удаление опухолевых масс, которое может включать резекцию большого сальника (оментектомию).
Сохранение фертильности: У молодых женщин с высокодифференцированным раком I стадии, желающих сохранить репродуктивную функцию, при отсутствии инвазии в миометрий возможно проведение органосохраняющего лечения прогестинами под строгим контролем до наступления беременности или прогрессирования болезни.

Лучевая терапия

Лучевая терапия может применяться как адъювантная (дополнительная) после операции для снижения риска местного рецидива или как самостоятельный метод при наличии противопоказаний к хирургическому лечению.

Используются следующие виды лучевой терапии:

Внутриполостная лучевая терапия (брахитерапия): Источник излучения помещается непосредственно во влагалище. Брахитерапия является предпочтительным методом адъювантного лечения области культи влагалища благодаря низкой токсичности и сохранению качества жизни.
Дистанционная лучевая терапия (EBRT): Облучение органов таза из внешнего источника. Применяется при более высоком риске распространения опухоли в малом тазу.

Химиотерапия

Адъювантная химиотерапия назначается при III–IV стадиях заболевания, высокоагрессивных гистологических типах (серозный, светлоклеточный рак, карциносаркома) или при рецидивах.

Основные схемы: Включают комбинации препаратов платины (карбоплатин, цисплатин), таксанов (паклитаксел, доцетаксел) и антрациклинов (доксирубицин).
Особенности: При дефектах системы ремонта неспаренных оснований ДНК (например, при синдроме Линча) может наблюдаться устойчивость опухоли к препаратам платины.
Паллиативная химиотерапия: При невозможности операции или при рецидивах могут применяться капецитабин, гемцитабин и другие агенты.

Гормональная терапия

Гормонотерапия эффективна при высокодифференцированных эндометриоидных аденокарциномах, содержащих рецепторы к эстрогенам и прогестерону, а также при стромальной саркоме эндометрия.

Используемые препараты:

Прогестины (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, гидроксипрогестерона капроат).
Ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол).
Антиэстрогены (тамоксифен).

Около 25% пациенток с метастатическим эндометриоидным раком отвечают на терапию прогестинами.

Таргетная и иммунотерапия

Современные методы лекарственного лечения существенно расширили возможности терапии распространенных и рецидивирующих форм:

Иммунотерапия (ингибиторы контрольных точек): Моноклональные антитела достарлимаб (одобрен в 2021 г. для лечения рака эндометрия с определенными биомаркерами) и пембролизумаб.
Комбинированная терапия: Сочетание ленватиниба (мультигепатоцитарного ингибитора тирозинкиназ) и пембролизумаба доказало эффективность при прогрессирующих формах рака.
Таргетные препараты: Трастузумаб применяется при HER2/neu-позитивных опухолях (особенно серозных карциномах). Ингибиторы PARP (олапариб) исследуются и применяются при мутациях в гене PTEN. Ингибиторы mTOR (темсиролимус, ридафоролимус) и ингибиторы ангиогенеза (бевацизумаб) демонстрируют активность при опухолях с соответствующими мутациями.

Наблюдение после лечения и прогноз

Общая 5-летняя выживаемость при карциноме эндометрия превышает 80%, так как более 70% случаев диагностируются на I стадии, когда выживаемость достигает 90%. При III–IV стадиях медиана выживаемости составляет 9–10 месяцев.

Большинство рецидивов (75–80%) возникают за пределами малого таза в течение первых 2–3 лет после лечения. Наиболее частым местом локального рецидива является влагалище.

Диспансерное наблюдение включает:

Гинекологический осмотр каждые 3–4 месяца в течение первых 2 лет, затем каждые 6 месяцев в течение следующих 3 лет.
Определение уровня онкомаркера CA-125 (при исходно повышенном уровне).
Рутинная компьютерная или магнитно-резонансная томография при отсутствии новых симптомов или роста онкомаркеров не рекомендуется. При подозрении на рецидив показана ПЭТ/КТ.

Когда обращаться к врачу

Необходимо незамедлительно обратиться к гинекологу при появлении следующих симптомов:

Любые кровянистые выделения из влагалища в период постменопаузы — даже разовые или скудные мажущие выделения.
Нарушения менструального цикла у женщин до менопаузы — слишком обильные, длительные, частые менструации или межменструальные кровотечения.
Необычные водянистые, белесоватые или слизистые выделения из влагалища.
Постоянные боли или спазмы внизу живота и в тазовой области.
Дискомфорт, боль при мочеиспускании или половом акте.

Своевременное обращение к врачу при первых признаках заболевания позволяет выявить опухоль на ранней стадии и добиться полного выздоровления.

Профилактика

Для снижения риска развития карциномы эндометрия рекомендуются следующие меры:

Контроль массы тела: Поддержание здорового веса снижает жировую массу и предотвращает избыточный синтез эстрона.
Регулярная физическая активность: Помогает регулировать обмен веществ, уровень инсулина и массу тела.
Грамотный подбор гормональной терапии: При назначении заместительной гормональной терапии в менопаузе эстрогены обязаны комбинироваться с прогестинами для защиты эндометрия.
Прием комбинированных контрацептивов: По назначению врача КОК обеспечивают длительный защитный эффект против рака эндометрия.
Лечение сопутствующих патологий: Своевременная коррекция сахарного диабета и артериальной гипертензии.
Регулярные обследования: Своевременная диагностика и лечение предраковых состояний (атипической гиперплазии эндометрия).

Карцинома эндометрия: проявления, диагностика и варианты лечения