Аутоиммунный гепатит

Что такое аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит — это хроническое воспалительное заболевание печени, при котором собственная иммунная система человека по ошибке начинает атаковать клетки печени (гепатоциты). В нормальных условиях иммунитет защищает организм от внешних угроз — вирусов, бактерий и токсинов. Однако при данном состоянии происходит утрата иммунологической толерантности к собственным тканям. В результате Т-лимфоциты и специфические белки-антитела начинают воспринимать ткани печени как чужеродные агенты, вызывая постоянный воспалительный процесс. Если воспаление продолжается длительное время без лечения, оно приводит к гибели клеток печени, замещению здоровой ткани соединительнотканными рубцами (фиброзу) и формированию цирроза.

Ранее в медицине это заболевание встречалось под названиями «лупоидный гепатит», «плазмоклеточный гепатит» или «аутоиммунный хронический активный гепатит». Первое детальное описание патологии появилось в начале 1950-х годов, когда исследователи обратили внимание на хроническое воспаление печени у молодых женщин, сопровождающееся высоким уровнем белков-иммуноглобулинов в крови и положительным ответом на стероидную терапию.

Аутоиммунный гепатит относится к категории редких (орфанных) заболеваний. В странах Европы и Северной Америки частота выявления новых случаев составляет от 0,2 до 2 человек на 100 000 населения в год, а общее число заболевших оценивается в 10–25 случаев на 100 000 человек. Заболевание не является заразным: им невозможно инфицироваться при бытовом контакте, через кровь или пищу, так как в его основе лежит внутренний сбой иммунной регуляции.

Женщины болеют аутоиммунным гепатитом значительно чаще мужчин: на их долю приходится от 70% до 80% всех случаев заболевания, при этом соотношение женщин и мужчин составляет от 3:1 до 4:1 для наиболее распространенного первого типа и может достигать 10:1 для второго типа. Заболевание может дебютировать в любом возрасте, однако исследователи выделяют два основных пика заболеваемости: первый приходится на подростковый и молодой возраст (10–30 лет), а второй — на зрелый период жизни (40–50 или 50–70 лет).

Причины и механизмы развития

Точные причины, запускающие сбой в работе иммунной системы, до конца не изучены. В современной медицине преобладает концепция мультифакторного происхождения аутоиммунного гепатита. Для развития болезни требуется сочетание врожденной генетической предрасположенности и внешних провоцирующих факторов (триггеров).

Генетическая предрасположенность связана с особенностями главного комплекса гистосовместимости (MHC II класса). Установлено, что наличие определенных генотипов (в частности, HLA-DR3 и HLA-DR4) повышает риск развития болезни. При этом вариант HLA-DR3 чаще ассоциирован с более ранним и тяжелым началом заболевания у молодых людей, а HLA-DR4 — с развитием патологии в более зрелые годы.

В качестве внешних пусковых факторов, способных спровоцировать атаку иммунитета на клетки печени у предрасположенных лиц, рассматриваются:

• Перенесенные инфекции: вирусы гепатитов A, B, C и D, а также корь, вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус и герпесвирусы.
• Лекарственные препараты и токсины: прием некоторых медикаментов (включая миноциклин, аторвастатин, тразодон) или воздействие токсичных веществ окружающей среды.
• Изменения кишечной микрофлоры: нарушения в составе кишечного микробиома, влияющие на иммунный ответ.
• Бактериальные агенты и вакцинация: в отдельных случаях могут выступать в роли первичных стимуляторов иммунологических реакций.

Под воздействием триггеров на поверхности клеток печени начинается аномальное предъявление антигенов. Иммунная система перестает распознавать печеночную ткань как «свою». Т-лимфоциты активируются и выделяют провоспалительные вещества (цитокины, такие как интерлейкин-2, интерферон-гамма и фактор некроза опухоли-альфа), которые вызывают гибель гепатоцитов. Параллельно B-лимфоциты и плазматические клетки вырабатывают аутоантитела, усиливающие повреждение тканей. Хроническая гибель клеток печени стимулирует образование соединительнотканных перегородок, что со временем ведет к циррозу.

Классификация заболевания

В зависимости от выявляемых в крови специфических аутоантител врачи разделяют аутоиммунный гепатит на несколько основных вариантов:

1. Первый тип (АИГ-1): Классическая и наиболее частая форма патологии, на которую приходится около 80% всех случаев. При этом типе в крови обнаруживаются антинуклеарные антитела (АНА) и/или антитела к гладким мышцам (ASMA/SMA), а также могут выявляться антитела к растворимому печеночному антигену (anti-SLA/LP). Первый тип обычно хорошо отвечает на стандартную глюкокортикостероидную терапию, однако при отсутствии своевременного лечения у 40–45% пациентов постепенно развивается цирроз печени.
2. Второй тип (АИГ-2): Диагностируется примерно в 10% случаев. Характеризуется наличием антител к микросомам печени и почек 1-го типа (LKM-1) и/или антител к печеночному цитозолю 1-го типа (anti-LC1). Этот тип чаще встречается у детей, подростков и молодых женщин. Он отличается более агрессивным течением, частым развитием острой формы воспаления, менее стойким ответом на стандартную терапию и высоким риском быстрого прогрессирования в цирроз (до 80% случаев).
3. Серонегативный вариант: Встречается у 10–20% пациентов. При этой форме стандартные аутоантитела в крови не обнаруживаются, однако клинические проявления, изменения в ткани печени и реакция на иммуносупрессивную терапию полностью соответствуют аутоиммунному гепатиту.

Симптомы и клинические проявления

Клиническая картина аутоиммунного гепатита отличается высокой вариабельностью. У 12–35% пациентов болезнь долгое время протекает совершенно бессимптомно и обнаруживается случайно при сдаче плановых анализов крови или во время медицинского обследования по другому поводу.

У большинства больных патология проявляется неспецифическими симптомами или признаками хронического поражения печени:

• Выраженная утомляемость, слабость, вялость и снижение работоспособности.
• Дискомфорт или ноющая боль в правом подреберье.
• Снижение аппетита, тошнота и необъяснимая потеря веса.
• Боли в суставах (артралгии), чаще затрагивающие мелкие суставы кистей и стоп, а также боли в мышцах.
• Кожный зуд и редкие высыпания на коже.
• Периодическое повышение температуры тела до субфебрильных значений.

У женщин одним из частых признаков заболевания выступает нарушение менструального цикла или полное отсутствие менструаций (аменорея).

При прогрессировании патологического процесса или при остром начале развиваются более тяжелые проявления:

• Желтуха: пожелтение кожи и склер глаз, сопровождающееся потемнением мочи.
• Сосудистые «звездочки» (телеангиэктазии) на коже верхней половины туловища.
• Склонность к кровотечениям (появление синяков, кровоточивость десен).
• Увеличение живота в объеме из-за скопления жидкости в брюшной полости (асцит) и отеки ног.
• Нарушения функции головного мозга (печеночная энцефалопатия): дневная сонливость, путаница в мыслях, изменения поведения.

Характерной особенностью является частая связь аутоиммунного гепатита с другими аутоиммунными заболеваниями. Пациенты с этим диагнозом нередко страдают от аутоиммунного тиреоидита, сахарного диабета 1-го типа, язвенного колита, болезни Крона, целиакии, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, витилиго или васкулитов.

Диагностика

Диагностика аутоиммунного гепатита строится на комплексной оценке клинических данных, лабораторных показателей и результатов гистологического исследования ткани печени. Главный принцип диагностики — исключение всех остальных возможных причин воспаления органа.

Стандартный комплекс обследования включает:

• Биохимический анализ крови: оценивается уровень печеночных ферментов — АЛТ (аланинаминотрансферазы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы). При аутоиммунном гепатите их уровень обычно повышен в 5–10 раз выше нормы, причем уровень АЛТ часто преобладает над АСТ. Оценивается уровень билирубина и щелочной фосфатазы.
• Исследование иммуноглобулинов и аутоантител: ключевым лабораторным признаком выступает гипергаммаглобулинемия, в частности повышение уровня иммуноглобулина G (IgG) в крови более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы. Проводится определение спектра аутоантител (АНА, ASMA, LKM-1, anti-SLA/LP, anti-LC1, p-ANCA).
• Исключение иных патологий печени: обязательно исключаются вирусные гепатиты A, B, C, D и E, токсический и лекарственный гепатит (употребление алкоголя более 25 г чистого этанола в сутки исключает первичный аутоиммунный характер). Также исключаются наследственные болезни метаболизма: гемохроматоз (оценка уровня ферритина и сывороточного железа), болезнь Вильсона (определение церулоплазмина и меди в моче) и недостаточность альфа-1-антитрипсина.
• Биопсия печени: забор крошечного фрагмента ткани печени для исследования под микроскопом является «золотым стандартом» диагностики. Биопсия позволяет подтверить диагноз, оценить степень воспаления и стадию фиброза. Морфологическая картина характеризуется так называемым интерфейсным гепатитом (некрозом клеток на границе печеночных долек), обильной инфильтрацией лимфоцитами и плазматическими клетками, а также формированием «розеток» из гепатоцитов.

Для повышения точности оценки Международной группой по изучению аутоиммунного гепатита (IAIHG) разработаны балльные шкалы, учитывающие уровень IgG, титры аутоантител, данные биопсии и исключение вирусных инфекций.

Варианты помощи и лечение

Главная цель лечения аутоиммунного гепатита — подавление чрезмерной активности иммунной системы (иммуносупрессия), прекращение воспалительного процесса в печени, нормализация показателей АЛТ, АСТ и IgG, а также предотвращение прогрессирования фиброза и цирроза.

Основа медикаментозной терапии:

• Глюкокортикостероиды (гормональные противовоспалительные средства): применяются для быстрого купирования воспаления. Основным препаратом является преднизон (или преднизолон). На фоне терапии ремиссия достигается у 60–80% пациентов. В качестве альтернативы может применяться будесонид — топический стероид с меньшим количеством системных побочных эффектов.
• Иммуносупрессоры: наиболее часто к преднизону добавляют азатиоприн. Комбинированная терапия позволяет снизить дозу гормонов и минимизировать риск побочных эффектов (таких как синдром Кушинга или остеопороз). Пациентам, принимающим стероиды, также рекомендуется медикаментозная профилактика остеопороза.
• Препараты второй линии: если стандартная схема оказывается неэффективной или выявляется непереносимость, врач может назначить альтернативные иммуносупрессивные препараты — микофенолата мофетил, циклоспорин А, такролимус, метотрексат, циклофосфамид или биологические препараты (ритуксимаб, инфликсимаб).

Лечение аутоиммунного гепатита длительное — первоначальный курс длится не менее 2–5 лет до достижения устойчивой лабораторной ремиссии и подтверждения отсутствия воспаления по данным контрольной биопсии. Самовольно снижать дозу или прекращать прием препаратов категорически запрещено: отмена терапии приводит к рецидиву болезни у 80–90% пациентов. Многим больным требуется пожизненный прием поддерживающих доз лекарств.

При развитии острой печеночной недостаточности (фульминантной формы) или терминальной стадии цирроза печени, когда медикаментозное лечение уже не помогает, единственным методом спасения жизни становится трансплантация (пересадка) печени. Пятилетняя выживаемость после трансплантации превышает 80%, однако в пересаженном органе сохраняется риск повторного развития аутоиммунного гепатита (в 10–70% случаев со временем).

Прогноз и профилактика

Прогноз заболевания напрямую зависит от своевременности начала лечения:

• Без лечения 10-летняя выживаемость пациентов с симптоматическим течением заболевания составляет около 50%.
• При своевременно начатой и правильно подобранной иммуносупрессивной терапии 10-летняя выживаемость пациентов превышает 90% (при условии, что лечение начато до формирования цирроза).

Первичной профилактики аутоиммунного гепатита не существует, так как невозможно предотвратить врожденную генетическую склонность или полностью исключить воздействие всех внешних триггеров.

Вторичная профилактика для людей с уже установленным диагнозом включает:

• Строгое соблюдение предписанного врачом режима приема иммуносупрессивных препаратов.
• Полный отказ от алкоголя и осторожность при приеме любых медикаментов, БАДов и травяных сборов из-за риска дополнительного повреждения печени.
• Регулярный лабораторный контроль (сдача анализов крови на АЛТ, АСТ, билирубин, IgG) и плановое посещение гепатолога или гастроэнтеролога.

Когда обращаться к врачу и неотложные состояния

Консультация врача-гепатолога или гастроэнтеролога необходима при появлении беспричинной длительной слабости, болей в суставах, тяжести в правом подреберье или при обнаружении повышенных печеночных ферментов в анализах крови.

Срочная медицинская помощь требуется при развитии следующих опасных признаков:

• Появление желтухи (пожелтение кожи или глаз, потемнение мочи).
• Выраженная или резко возникшая боль в правой верхней части живота.
• Признаки желудочно-кишечного кровотечения: рвота с примесью крови или вида «кофейной гущи», черный дегтеобразный стул.
• Быстрое увеличение объема живота (асцит) или выраженные отеки ног.
• Нарушения сознания: дневная сонливость, спутанность мыслей, дезориентация (признаки печеночной энцефалопатии).
• Высокая температура тела, возникшая на фоне симптомов поражения печени.