Амилоидоз

Что такое амилоидоз

Амилоидоз — это группа редких и тяжелых заболеваний (протеинопатий), при которых в тканях и органах откладывается патологический белково-полисахаридный комплекс — амилоид. В основе патологии лежит нарушение сворачивания (фолдинга) белков. Обычно растворимые белки плазмы крови меняют свою пространственную конфигурацию, образуя устойчивую β-складчатую структуру, и слипаются в нерастворимые нити — фибриллы.

Примерно 95% амилоидного материала составляют сами белковые фибриллы, а оставшиеся 5% приходятся на сывороточный компонент P (белок из семейства пентраксинов) и протеогликаны внеклеточного матрикса. Накапливаясь во внеклеточном пространстве, амилоидные отложения и промежуточные токсичные белковые комплексы (олигомеры) нарушают архитектуру органов, сдавливают ткани и постепенно приводят к развитию органной недостаточности.

Термин «амилоид» (от греческого amylon — «крахмал») ввел в практику немецкий ученый Рудольф Вирхов в 1854 году, заметив, что эти отложения при взаимодействии с йодом дают синее окрашивание, аналогичное реакции с крахмалом. Позже выяснилось, что химическая природа вещества белковая, однако историческое название сохранилось. Пораженные органы при макроскопическом исследовании выглядят увеличенными, плотными («деревянистой» консистенции) и приобретают характерный восковидный или «сальный» вид (отсюда патологоанатомические термины «сальная почка» или «сальная печень»).

Основные формы и классификация

Согласно современной классификации Международного общества амилоидоза (International Society of Amyloidosis), формы заболевания обозначают буквой «A», за которой следует сокращенное наименование исходного белка-предшественника. В настоящее время известно более 30 различных белков, способных формировать амилоид у человека.

Заболевания делят на системные (затрагивающие сразу несколько органов и систем) и локализованные (поражающие только один орган или ткань). К наиболее распространенным формам системного амилоидоза относятся:

• AL-амилоидоз (первичный): наиболее частая форма системного процесса. Возникает из-за аномальной продукции легких цепей иммуноглобулинов (каппа или лямбда) патологически разросшимися плазматическими клетками или B-лимфоцитами при опухолевых заболеваниях крови (включая множественную миелому).
• AA-амилоидоз (вторичный или реактивный): развивается при длительно протекающих хронических воспалительных, инфекционных или аутоиммунных заболеваниях. Источником амилоида служит сывороточный белок острой фазы — амилоид A (SAA), который в избытке синтезируется печенью в ответ на воспаление.
• ATTR-амилоидоз (транстиретиновый): связан с белком транстиретином, транспортирующим тироксин и ретинол. Различают наследственную форму (hATTR), вызываемую генетическими мутациями, и дикий тип (wtATTR), развивающийся у людей пожилого возраста из-за возрастной нестабильности структуры белка.
• Aβ2M-амилоидоз (диализный): встречается у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на длительном гемодиализе. Из-за невозможности фильтрации аппаратом в организме накапливается белок бета-2-микроглобулин.
• Органоспецифические и редкие формы: включают Aβ-амилоидоз при болезни Альцгеймера, AE-амилоидоз при некоторых эндокринных опухолях (например, медуллярном раке щитовидной железы), AIAPP-амилоидоз при сахарном диабете 2-го типа, а также наследственные географические формы (включая средиземноморскую семейную лихорадку — AF-амилоидоз).

Причины и механизмы развития

В основе любого типа амилоидоза лежит нарушение белкового обмена и процессов поддержания правильной пространственной структуры белков. Патологический процесс запускается по нескольким основным причинам:

1. Клональная пролиферация клеток крови: при AL-амилоидозе аномальный клон плазмоцитов костного мозга вырабатывает дефектные легкие цепи иммуноглобулинов, склонные к самосборке в нерастворимые фибриллы.
2. Хронический воспалительный ответ: при AA-амилоидозе причиной становятся хронические инфекции (туберкулез, остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь) или системные воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника). Непрерывный выброс медиаторов воспаления стимулирует печень вырабатывать избыток белка SAA.
3. Генетические мутации: наследственные варианты (например, при мутациях гена транстиретина TTR) приводят к синтезу нестабильного белка с рождения, что со временем вызывает его распад на мономеры и агрегацию в тканях сердечно-сосудистой и нервной систем.
4. Возрастные изменения: с возрастом снижается эффективность механизмов контроля за укладкой и утилизацией белков, что способствует спонтанной аномальной сборке нормального (немутантного) транстиретина у лиц старше 60–70 лет.
5. Нарушение выведения белков: при длительном гемодиализе белок бета-2-микроглобулин не удаляется из русла крови и постепенно откладывается в суставных и синовиальных тканях.

Проявления и симптомы заболевания

Симптоматика амилоидоза крайне разнообразна и определяется локализацией, объемом и плотностью амилоидных отложений. На ранних стадиях заболевание часто протекает скрыто или проявляется неспецифической слабостью, быстрой утомляемостью и снижением массы тела.

Поражение отдельных органов и систем сопровождается специфическими клиническими признаками:

• Почки: амилоид чаще всего откладывается в почечных клубочках и сосудах. Это приводит к выраженной потере белка с мочой (протеинурии), развитию отечного (нефротического) синдрома и постепенному прогрессированию почечной недостаточности. В некоторых случаях снижение функции почек происходит без белка в моче за счет преимущественного поражения почечных сосудов.
• Сердце: отложение фибрилл между мышечными волокнами миокарда вызывает уплотнение и утолщение стенок сердца, приводя к рестриктивной кардиомиопатии. Проявляется тяжелой одышкой, отеками ног, скоплением жидкости в брюшной (асцит) и плевральной полостях, падением артериального давления и нарушениями сердечного ритма или проводимости (вплоть до атриовентрикулярных блок).
• Нервная система: поражение периферической нервной системы вызывает симметричную сенсорную и моторную полинейропатию с болями, жжением, онемением в конечностях и мышечной слабостью. Поражение вегетативной (автономной) нервной системы проявляется резким падением давления при вставании (ортостатическая гипотензия), нарушением потоотделения, эректильной дисфункцией, расстройствами мочеиспускания и моторики ЖКТ.
• Желудочно-кишечный тракт и печень: специфическим признаком AL-амилоидоза является макроглоссия (выраженное увеличение языка, встречающееся у 15–20% больных). Другие симптомы включают нарушение глотания (дисфагию), тошноту, чередование запоров и диареи, нарушение всасывания питательных веществ (мальабсорбцию), кровотечения. Поражение печени и селезенки сопровождается их плотным увеличением (гепатоспленомегалией).
• Кожа, мягкие ткани и опорно-двигательный аппарат: характерным проявлением служат периорбитальные кровоизлияния («синдром глаз енота») — синяки вокруг глаз, возникающие из-за ломкости пораженных амилоидом сосудов. Также наблюдаются синдром запястного канала (сдавление срединного нерва в кисти), уплотнения кожи, поражения суставов (артропатии), разрывы сухожилий (например, двуглавой мышцы плеча) и утолщение связок позвоночника.

Диагностика

Из-за неспецифичности ранних симптомов постановка диагноза может занимать длительное время. Обследование должно быть комплексным и направлено на подтверждение наличия амилоида, определение его конкретного биохимического типа и оценку степени поражения органов.

1. Биопсия тканей и гистологическое исследование: главный метод подтверждения диагноза. Наиболее простой и малоинвазивной первичной процедурой считается биопсия подкожной жировой клетчатки живота (fat pad biopsy). Также забор материала проводят из слизистой оболочки прямой кишки, десны, малых слюнных желез или непосредственно из пораженного органа (почки, сердца, печени).
2. Специальное окрашивание и поляризационная микроскопия: полученные срезы тканей окрашивают красителем Конго красный (Congo red). При микроскопии в поляризованном свете амилоидные депозиты дают характерное «яблочно-зеленое» двоякое преломление. Дополнительно может применяться окрашивание тиофлавином T.
3. Типирование амилоида: определение конкретного белка-предшественника критически важно для выбора терапии. Для этого используют иммуногистохимическое исследование, а в сложных случаях — масс-спектрометрию после лазерной микродиссекции.
4. Лабораторные исследования: включают электрофорез и иммунофиксацию белков сыворотки крови и мочи для поиска аномальных легких цепей (белка Бенс-Джонса) при AL-амилоидозе, анализ на свободные легкие цепи, измерение уровня белка SAA, почечные и печеночные пробы, а также сердечные биомаркеры (троponin, NT-proBNP).
5. Инструментальные и радиоизотопные методы: ЭхоКГ и МРТ сердца выявляют утолщение стенок и нарушения наполнения желудочков. Радиоизотопная сцинтиграфия с пирофосфатом технеция (Tc-99m) или сывороточным компонентом P позволяет визуализировать объем отложений (в частности, при ATTR-амилоидозе сердца). При подозрении на наследственную форму проводится генетическое тестирование.

Варианты медицинской помощи

Стратегия лечения зависит от выявленного типа заболевания. Главная цель медицинской помощи — прекратить или максимально снизить выработку белка-предшественника, чтобы остановить формирование новых амилоидных фибрилл. Организм способен постепенно выводить имеющиеся отложения, если синтез патологического белка заблокирован.

• Терапия при AL-амилоидозе: применяется противоопухолевое лечение, направленное на подавление аномального клона плазматических клеток. Стандартом служит химиотерапия и иммунотерапия (например, комбинации с использованием даратумумаба, бортезомиба, циклофосфамида и дексаметазона — схема Dara-CyBorD, а также мелфалана). Подходящим пациентам может рекомендоваться высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток крови.
• Терапия при AA-амилоидозе: лечение сосредоточено на контроле основного воспалительного или инфекционного заболевания. Назначаются антибиотики, противоревматические средства или биологическая терапия (ингибиторы ФНО-альфа, такие как этанерцепт, инфликсимаб; ингибиторы интерлейкина-1 и интерлейкина-6, такие как тоцилизумаб). При семейной средиземноморской лихорадке применяется колхицин. Вопреки устаревшим представлениям, AA-амилоидоз поддается контролю при своевременном подавлении воспаления.
• Терапия при ATTR-амилоидозе: используются современные специфические препараты нескольких групп:
• Стабилизаторы транстиретина: тафамидис, дифлунизал и акорамидис связываются со структурой белка транстиретина, предотвращая его распад и замедляя прогрессирование кардиомиопатии и нейропатии.
• Препараты глушения генов (РНК-интерференция и антисмысловые олигонуклеотиды): патисиран, инотерсен и вутрисиран блокируют синтез матричной РНК транстиретина в печени, существенно снижая уровень патологического белка в крови.
• Хирургическое лечение и трансплантация: при тяжелых поражениях отдельных органов может рассматриваться трансплантация почки или сердца. При наследственном ATTR-амилоидозе в ряде случаев применяется трансплантация печени как главного органа, вырабатывающего мутантный транстиретин.
• Поддерживающее и симптоматическое лечение: включает коррекцию сердечной недостаточности (ограничение соли, применение диуретиков), контроль артериального давления при ортостатической гипотензии (компрессионный трикотаж, мидодрин), обезболивание при нейропатии, коррекцию нарушений пищеварения и проведение гемодиализа при терминальной почечной недостаточности.

Когда обращаться к врачу

Амилоидоз относится к заболеваниям, требующим своевременной профессиональной диагностики. Самодиагностика и попытки неконтролируемого лечения недопустимы.

Обратиться за консультацией к терапевту, кардиологу или нефрологу следует при появлении следующих «тревожных» симптомов:

• Стойкие, необъяснимые отеки ног, лодыжек или живота.
• Появление белка в анализах мочи без явных причин.
• Нарастающая одышка при обычной физической нагрузке, быстрая утомляемость и слабость.
• Резкое головокружение, потемнение в глазах или предавтоморочные состояния при вставании из положения сидя или лежа.
• Появление кровоизлияний и синяков вокруг глаз («синдром глаз енота») без предварительных травм.
• Увеличение размера языка, затруднения при глотании или изменении речи.
• Онемение, боли, жжение или покалывание в кистях и стопах, а также боли и онемение в области запястий.

Раннее выявление амилоидоза и определение его биохимического типа позволяют своевременно начать специфическое лечение и сохранить функцию жизненно важных органов.