Что такое синдром нечувствительности к андрогенам

Синдром нечувствительности к андрогенам (СНА, также известный как синдром резистентности к андрогенам или синдром Морриса) — это врожденная генетическая особенность полового развития. При этом состоянии человек с мужским хромосомным набором (46,XY) полностью или частично теряет способность реагировать на мужские половые гормоны — андрогены (к которым относятся тестостерон и дигидротестостерон).

В норме андрогены стимулируют формирование мужских внутренних и наружных половых органов у плода, а во время полового созревания отвечают за развитие мужских вторичных половых признаков. Чтобы гормон оказал действие на орган или ткань, он должен связаться со специальным белком — андрогеновым рецептором, находящимся внутри или на поверхности клеток. При рассматриваемом синдроме эти рецепторы не работают или работают лишь частично из-за изменения (мутации) в соответствующем гене.

В результате клетки организма не воспринимают гормональные сигналы. Несмотря на наличие Y-хромосомы и сформированных мужских половых желез (яичек), физическое развитие половых органов происходит по женскому или промежуточному типу. Проявления синдрома варьируются в широких пределах: от полностью женского внешнего вида до мужского фенотипа со сниженной фертильностью.

Формы синдрома и их проявления

Клиническая картина зависит от степени сохранности функции рецепторов. В медицине принято выделять три основные формы состояния:

Полная нечувствительность к андрогенам (СНАП / CAIS)

При полной форме ткани совершенно не реагируют на андрогены. Ребенок рождается с типичными женскими наружными половыми органами (вульвой), поэтому обычно воспитывается как девочка.

Во время внутриутробного развития яички плода вырабатывают антимюллеров гормон. Этот гормон вызывает дегенерацию мюллеровых протоков, из-за чего матка, маточные трубы и верхняя часть влагалища не формируются. Влагалище заканчивается слепо (является укороченным). Яички остаются не опущенными в мошонку и располагаются в брюшной полости или паховых каналах.

Основные особенности в период полового созревания при полной форме:

Естественное развитие молочных желез: происходит за счет того, что вырабатываемый яичками тестостерон частично превращается в эстрогены (женские половые гормоны) под действием ферментов организма.
Первичная аменорея: менструации не наступают из-за отсутствия матки и яичников.
Особенности оволосения: подмышечный и лобковый волосяной покров практически отсутствует или выражен минимально, так как его рост напрямую зависит от андрогенов.
Рост: женщины с этой формой часто имеют рост немного выше среднего женского показателя.

Частичная нечувствительность к андрогенам (СНАЧ / PAIS)

При частичной форме рецепторы частично сохраняют чувствительность к гормонам, поэтому половые органы формируются неоднозначно (промежуточный фенотип). Ранее эту форму часто называли синдромом Рейфенштейна.

При рождении наблюдаются следующие проявления:

Увеличенный клитор или неполное слияние половых губ у детей, воспитываемых как девочки.
Небольшие размеры полового члена (микропенис), смещение отверстия мочеиспускательного канала (гипоспадия) или расщепление мошонки у детей, воспитываемых как мальчики.
Неопущение яичек в мошонку (криптоорхизм).
В пубертатном периоде у юношей может развиваться увеличение грудных желез (гинекомастия) и отмечаться скудное оволосение тела.

Легкая нечувствительность к андрогенам (СНАЛ / MAIS)

При легкой форме наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Заболевание нередко остается недиагностированным до зрелого возраста. Возможные симптомы включают:

Недостаточное оволосение лица и тела по мужскому типу.
Легкую или умеренную гинекомастию в подростковом возрасте.
Нарушение созревания сперматозоидов, приводящее к мужскому бесплодию или снижению фертильности.

Причины и генетические механизмы

Причиной развития синдрома являются мутации в гене андрогенового рецептора (AR), который расположен на длинном плече X-хромосомы в локусе Xq11-Xq12. В настоящее время описано более 400 различных вариантов мутаций этого гена.

Генетические особенности наследования:

X-сцепленное рецессивное наследование: Женщина с хромосомным набором 46,XX, имеющая один измененный ген AR, является здоровым носителем. У нее нет симптомов заболевания (за исключением иногда чуть более скудного оволосения). С вероятностью 50% она передает мутантную X-хромосому своим детям. Ребенок с кариотипом 46,XY, унаследовавший эту хромосому, будет иметь синдром нечувствительности к андрогенам.
Спонтанные мутации (de novo): Примерно в 30% случаев мутация возникает впервые — в половой клетке одного из родителей или на самых ранних стадиях развития эмбриона.
Особенности передачи от отца: Поскольку люди с полной и частичной формами обычно бесплодны, передача гена от отца происходит крайне редко. В случае легкой формы мужчина с кариотипом 46,XY передает свою X-хромосому дочерям (они становятся носителями), а сыновья получают Y-хромосому и рождаются здоровыми.

Диагностика

Обследование проводится командой специалистов, включающей эндокринолога, генетика и гинеколога или уролога. Диагностика направлена на исключение других вариантов нарушений полового развития.

Комплексная диагностика включает следующие этапы:

Определение кариотипа: Хромосомный анализ подтверждает мужской кариотип 46,XY.
Гормональный анализ крови: Выявляет нормальный или повышенный уровень тестостерона (соответствующий мужским нормам), повышенный уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) и умеренно повышенный уровень эстрадиола. Уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) обычно находится в пределах нормы или слегка повышен.
УЗИ и МРТ органов малого таза и паховых каналов: Позволяют обнаружить неопустившиеся яички, определить их структуру, а также подтвердить отсутствие матки, маточных труб и яичников.
Молекулярно-генетическое исследование: Секвенирование гена AR позволяет выявить конкретную мутацию и окончательно подтвердить диагноз.

Лечение и медицинская помощь

В настоящее время способов исправить структуру поврежденного белка-рецептора не существует. Лечение носит симптоматический характер и направлено на адаптацию пациента, предотвращение осложнений и поддержание качества жизни.

Гормональная терапия и удаление гонад

При полной и частичной формах синдрома половые железы (яички) находятся в брюшной полости или паховых каналах. Вопрос об их хирургическом удалении (гонадэктомии) требует аккуратного подхода с учетом возраста:

Риск опухолей в детском возрасте: В детском возрасте и до завершения периода полового созревания риск злокачественного перерождения неопустившихся яичек крайне низок (случаи развития злокачественных опухолей до 14 лет чрезвычайно редки).
Сроки проведения операции: Врачи рекомендуют сохранять гонады до окончания полового созревания. Это позволяет организму пройти естественный этап женского пубертата за счет превращения собственного тестостерона в эстрогены без необходимости раннего применения синтетических гормонов.
Риски во взрослом возрасте: После завершения пубертата риск малигнизации гонад возрастает и во взрослом возрасте составляет от 4% до 9% (а в возрасте старше 50 лет может быть выше). По этой причине гонадэктомию обычно планируют и проводят после завершения полового созревания.
Заместительная гормональная терапия: После удаления яичек пациентам назначается постоянный прием эстрогенов для поддержания плотности костей (профилактики остеопороза) и общего здоровья.

При частичных и легких формах у мужчин может проводиться хирургическая пластика (коррекция гипоспадии, исправление гинекомастии), а в некоторых случаях — терапия высокими дозами андрогенов.

Психологическая и социальная поддержка

Установление диагноза может сопровождаться эмоциональной нагрузкой. Важной частью медицинской помощи является работа с психологом, информирование пациента о его особенностях в доступной форме и поддержка семьи.

Пренатальная диагностика и генетическое консультирование

Специфической профилактики возникновения мутаций не существует. Если в семье ранее выявлялись случаи синдрома нечувствительности к андрогенам, парам рекомендуется обратиться к врачу-генетику на этапе планирования беременности.

При известной семейной мутации гена AR возможны:

Пренатальная диагностика: Анализ ДНК плода с помощью биопсии ворсин хориона или амниоцентеза.
Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД): Проводится в рамках процедуры ЭКО для отбора эмбрионов, не несущих мутацию.

Когда обращаться к врачу

Обращение к специалисту необходимо при появлении следующих признаков:

У детей и новорожденных: Неоднозначное строение наружных половых органов; плотные образования в паху или в области половых губ у девочек (часто являющиеся яичками при паховой грыже).
У девушек: Отсутствие менструаций к 14–16 годам при сформированных молочных железах; отсутствующее или крайне скудное оволосение в подмышках и на лобке.
У мужчин: Выраженное снижение оволосения лица и тела, увеличение грудных желез (гинекомастия), проблемы с зачатием ребенка при нормальной половой функции.

Синдром нечувствительности к андрогенам