Что такое синдром Беквита — Видемана

Синдром Беквита — Видемана (также известный как синдром гигантизма с пуповинной грыжей) — это редкое генетическое заболевание из группы синдромов избыточного роста. Оно характеризуется ускоренным внутриутробным и постнатальным развитием плода и ребенка, увеличением размеров отдельных внутренних органов, асимметричным ростом частей тела и повышенным риском формирования некоторых видов детских опухолей.

Впервые данное состояние описал немецкий педиатр Ханс-Рудольф Видеман в 1964 году, назвав его EMG-синдромом по первым буквам ключевых признаков: экзомфалос (пуповинная грыжа), макроглоссия (увеличенный язык) и гигантизм (крупные размеры тела). В 1969 году американский патолог Джон Брюс Беквит независимо описал аналогичные клинические случаи и обратил внимание на специфическое увеличение клеток коры надпочечников (адренокортикальную цитомегалию). Впоследствии заболевание получило двойное название — синдром Беквита — Видемана.

По данным медицинских исследований, синдром встречается с частотой приблизительно от 1 на 10 500 до 1 на 15 000 живорожденных детей (в среднем — 1 на 13 700). Заболевание встречается с одинаковой частотой в различных этнических группах и поражает мальчиков и девочек в равной степени.

Симптомы и клинические проявления

Клиническую картину синдрома Беквита — Видемана отличает высокая вариабельность. У некоторых детей присутствуют сразу несколько выраженных признаков, тогда как у других заболевание проявляется стерто, в виде одного или двух симптомов.

Основные внешние признаки

Макросомия: ребенок рождается с массой и длиной тела, превышающими 97-й процентиль (то есть опережающими показатели 97% сверстников). В детском возрасте наблюдается ускоренное созревание костной ткани, однако к взрослому возрасту рост человека обычно стабилизируется на верхней границе нормы.
Макроглоссия: непропорционально большой язык выявляется более чем у 90% пациентов. Выступающий изо рта язык может затруднять сосание, глотание, нормальное смыкание челюстей и процесс формирования речи.
Гемигиперплазия (гемигипертрофия): асимметричный избыточный рост, при котором одна сторона тела, рука или нога растет быстрее противоположной. С возрастом асимметрия обычно становится менее заметной.
Дефекты брюшной стенки: включает омфалоцеле (пуповинную грыжу, при которой органы брюшной полости выходят в грыжевой мешок через пупочное кольцо), пупочную грыжу и диастаз (расхождение) прямых мышц живота.
Особенности строения лица и головы: характерны небольшие насечки на мочках ушей и ямочки (углубления) на задней поверхности завитков ушных раковин, экзофтальм (выпученные глаза из-за недоразвития подглазничного края), гипоплазия (недоразвитие) средней части лица, пламенеющий невус (красное сосудистое пятно) на лбу и веках, выступающий затылок и широкие роднички.

Поражение внутренних органов и метаболические нарушения

Висцеромегалия: увеличение размеров внутренних органов брюшной полости, включая печень (гепатомегалия), селезенку (спленомегалия), почки (нефромегалия) и поджелудочную железу (панкреатомегалия). В ткани надпочечников у плода определяется специфическая адренокортикальная цитомегалия (увеличение клеток коры).
Неонатальная гипогликемия: снижение уровня сахара в крови в первые дни жизни, возникающее у 30–50% новорожденных из-за гиперинсулинизма (избыточной выработки инсулина гиперплазированными клетками поджелудочной железы). У большинства детей гипогликемия носит временный характер, но в редких случаях может сохраняться длительно.
Аномалии мочеполовой системы: структуру почек могут осложнять кисты, гидронефроз (застой мочи) или медуллярная губчатая почка. У мальчиков иногда встречается крипторхизм (неопущение яичек в мошонку).
Прочие нарушения: у новорожденных может отмечаться эритроцитоз (повышенное количество эритроцитов в крови), а также пороки развития сердца или кардиомегалия (увеличение размеров сердца). Интеллектуальное развитие у большинства детей остается сохранным, однако при неисправленной тяжелой гипогликемии или сопутствующей тугоухости возможна задержка развития.

Риск развития эмбриональных опухолей

Дети с синдромом Беквита — Видемана имеют повышенный риск возникновения злокачественных и доброкачественных новообразований в детском возрасте (примерно у 7–10% пациентов, а по некоторым данным — до 20%). Основная угроза сохраняется в первые годы жизни, особенно до 4 лет, и значительно снижается после 8 лет. К взрослому возрасту повышенный риск онкологических заболеваний исчезает.

Наиболее часто встречающиеся формы опухолей:

Опухоль Вильмса (нефробластома) — злокачественное новообразование почки;
Гепатобластома — опухоль печени;
Невробластома — опухоль нервной ткани и надпочечников;
Рабдомиосаркома — опухоль мягких тканей и мышц;
Адренокортикальный рак (опухоль коры надпочечников), панкреатобластома и другие редкие эмбриональные новообразования.

При своевременном выявлении на ранних стадиях данные опухоли успешно поддаются лечению.

Причины возникновения и генетические механизмы

Синдром Беквита — Видемана обусловлен генетическими и эпигенетическими нарушениями в критическом регионе 11p15.5, расположенном на коротком плече 11-й хромосомы. В этой области находятся гены, регулирующие деление и рост клеток.

В норме эти гены подлежат геномному импринтингу — процессу, при котором активной является только одна копия гена (материнская или отцовская):

IGF2: кодирует инсулиноподобный фактор роста 2, стимулирующий рост тканей. В норме работает только отцовская копия.
CDKN1C: кодирует белок-ингибитор циклин-зависимой киназы, тормозящий деление клеток и предотвращающий чрезмерный рост плода. В норме работает только материнская копия.
H19 и KCNQ1OT1: некодирующие РНК, участвующие в регуляции этих генов через центры импринтинга (ICR1 и ICR2).

При синдроме Беквита — Видемана баланс нарушается по одной из следующих причин:

Нарушения метилирования (эпигенетические сбои): утрата метилирования в регионе ICR2 на материнской хромосоме или избыточное метилирование в регионе ICR1 приводит к снижению активности гена-подавителя CDKN1C и гиперактивации стимулирующего гена IGF2.
Патернарная унипарентальная дисомия: ребенок наследует обе копии участка 11-й хромосомы от отца, а материнская копия отсутствует (встречается в 10–20% случаев, часто в форме мозаицизма).
Мутации гена CDKN1C: повреждение материнской копии гена лишает организм естественного тормоза роста.
Хромосомные перестройки: делеции, дупликации или транслокации участка 11p15.5 (около 1% случаев).

Более 85% случаев синдрома возникают спорадически — как случайный сбой у конкретного ребенка. Менее 15% случаев являются семейными (наследуемыми). Примерно у 20% пациентов с клиническим диагнозом существующие лабораторные методы пока не позволяют выявить точную генетическую причину.

Роль вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО)

Исследования показывают, что у детей, зачатых с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), включая экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ), риск развития синдрома Беквита — Видемана повышен в 3–4 раза по сравнению с общей популяцией. Предполагается, что манипуляции с половыми клетками и эмбрионом в лабораторных условиях могут влиять на процессы установления эпигенетических меток (метилирования).

Диагностика и дифференциальный диагноз

Поскольку клинические проявления синдрома варьируются, единого единственного теста для постановки диагноза не существует. Врачи опираются на сочетание клинических критериев и результатов генетических анализов.

Согласно международным консенсусным рекомендациям, диагноз может устанавливаться на основе балльной оценки клинических признаков:

Кардинальные (основные) признаки (по 2 балла): макроглоссия, омфалоцеле, асимметричный рост (гемигиперплазия), множественная или двухсторонняя опухоль Вильмса, стойкий гиперинсулинизм, патогномоничная адренокортикальная цитомегалия.
Дополнительные признаки (по 1 баллу): масса тела при рождении более 2 стандартных отклонений от нормы, пламенеющий невус, насечки или ямочки на ушах, неонатальная гипогликемия, увеличение почек или печени, пупочная грыжа.

Молекулярно-генетическое тестирование (анализ метилирования ДНК, поиск мутаций и дисомий) позволяет подтвердить диагноз примерно в 80% случаев. Однако отрицательный результат генетического теста не исключает диагноз при наличии явной клинической картины.

Пренатальная диагностика

Заподозрить синдром можно еще во время беременности при проведении планового УЗИ. На патологию могут указывать крупный размер плода (макросомия), многоводие (избыток околоплодных вод), омфалоцеле, увеличение почек или селезенки, а также увеличенная плацента. При повышенном уровне альфа-фетопротеина или хорионического гонадотропина в сыворотке крови матери назначается инвазивная диагностика (биопсия ворсин хориона или амниоцентез) с молекулярным анализом региона 11p15.5.

Дифференциальная диагностика

Врач-генетик проводит дифференциальную диагностику со сходными синдромами избыточного роста:

Синдром Симпсона — Голаби — Бехмель;
Синдром Перлмана;
Синдром Сотоса;
Синдром мегаленцефалии-капиллярной мальформации-полимикрогирии;
Синдром Протея и синдром Клиппеля — Треноне — Вебера (при изолированной гемигиперплазии).

Лечение и система медицинского наблюдения

Специфического лечения, позволяющего исправить генетическую причину синдрома, не существует. Медицинская помощь носит симптоматический, хирургический и профилактический характер и оказывается командой врачей (педиатр, генетик, эндокринолог, хирург, онколог, ортопед, логопед).

Коррекция уровня сахара в крови (гипогликемии)

В первые дни жизни всем новорожденным с подозрением на синдром необходим регулярный контроль уровня глюкозы. Для предотвращения повреждения головного мозга при гипогликемии применяют:

Частые кормления или непрерывное зондовое питание;
Внутривенное введение растворов глюкозы;
В редких тяжелых случаях стойкого гиперинсулинизма (менее 5% пациентов) — лекарственную терапию или частичную резекцию (удаление части) поджелудочной железы.

Хирургическое лечение дефектов брюшной стенки и макроглоссии

Омфалоцеле: требует срочной хирургической операции в неонатальном периоде для погружения органов в брюшную полость и предотвращения инфекционных осложнений.
Пупочная грыжа: обычно не требует экстренного вмешательства, так как часто самопроизвольно закрывается к 4 годам. При сохранении грыжи после этого возраста проводится плановая пластика.
Макроглоссия: если увеличенный язык вызывает удушье, выраженные проблемы с кормлением или формированием речи, хирургическая команда проводит резекцию (уменьшение) языка (часто в возрасте от 3 до 6 месяцев).

Обязательный онкологический скрининг

Учитывая повышенный риск развития эмбриональных опухолей в детском возрасте, всем детям с синдромом Беквита — Видемана назначается строго регламентированный скрининг:

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, почек и печени: проводится каждые 3 месяца минимум до достижения ребенком возраста 8 лет.
Анализ крови на уровень альфа-фетопротеина (АФП): лабораторный маркер гепатобластомы сдается каждые 6 недель минимум до достижения ребенком возраста 4 лет.

После 8 лет риск образования опухолей снижается до общепопуляционного, и частый скрининг прекращается.

Ортопедическая и поддерживающая помощь

Детям с гемигиперплазией (неравномерной длиной ног) требуется регулярное наблюдение ортопеда для своевременной коррекции разницы в длине конечностей и предотвращения искривления позвоночника. При макроглоссии подключаются занятия с логопедом для постановки правильного звукопроизношения.

Прогноз и когда необходимо обратиться к врачу

В целом прогноз для жизни и здоровья большинства детей с синдромом Беквита — Видемана благоприятный. Благодаря достижениям современной неонатологии и своевременному лечению младенческая смертность существенно снизилась. Большинство детей вырастают во взрослых людей со средними показателями роста, сохранным интеллектом и нормальной продолжительностью жизни.

Когда требуется срочно обратиться к врачу:

Признаки гипогликемии у младенца: вялость, синюшность или бледность кожи, мышечная дрожь (тремор), отказы от еды, судороги.
Проблемы с дыханием и глотанием: западение языка, шумное дыхание, поперхивание при кормлении.
Подозрение на новообразование: прощупывание плотного уплотнения или припухлости в животе ребенка, увеличение объема живота.
Изменения в мочеиспускании: появление крови в моче, сокращение количества мочи или боли при мочеиспускании.
Нарастающая асимметрия: заметная разница в длине или толщине рук, ног или сторон туловища.

Самостоятельно ставить диагноз или отменять прохождение скрининговых исследований недопустимо. Синдром Беквита — Видемана требует постоянного врачебного контроля в первые годы жизни ребенка.

Синдром Беквита — Видемана