Что это такое

Синдром Альстрёма — это чрезвычайно редкое наследственное заболевание, относящееся к группе цилиопатий. Цилиопатиями называют патологии, при которых нарушена структура или функция первичных ресничек — крошечных органелл, находящихся на поверхности большинства клеток человеческого организма. Реснички выполняют роль своеобразных «антенн», принимающих внешние сигналы и обеспечивающих нормальный обмен веществ и функционирование тканей.

При синдроме Альстрёма дефект белка ресничек приводит к системному поражению множества органов и систем. Впервые заболевание было описано в 1959 году шведским психиатром Карлом-Генри Альстрёмом и его коллегами. В медицинской литературе зарегистрировано от 300 до 900 случаев этого заболевания по всему миру, а его распространенность в общей популяции составляет менее одного случая на миллион человек. Однако в отдельных географически или этнически изолированных группах (например, в популяции акадийцев) частота синдрома значительно выше из-за близкородственных браков и эффекта основателя.

В отличие от некоторых других сложных генетических синдромов, интеллектуальное развитие у большинства пациентов с синдромом Альстрёма остается в пределах нормы или нарушается незначительно. Тем не менее у части детей могут наблюдаться задержка формирования моторных и речевых навыков, а также трудности в обучении.

Возможные проявления и причины

Причины и генетические механизмы

Единственной установленной причиной синдрома Альстрёма являются мутации в гене ALMS1, расположенном на коротком плече 2-й хромосомы (участок 2p13.2). Ген ALMS1 содержит инструкции для синтеза одноименного белка, который присутствует практически во всех тканях организма и играет критическую роль в поддержании структуры ресничек, регуляции клеточного цикла и внутриклеточного транспорта. Мутации приводят к выработке аномального белка или резкому снижению его количества.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что патология развивается только тогда, когда ребенок получает по одной копии мутантного гена от каждого из родителей. Сами родители обычно являются здоровыми носителями и не имеют никаких симптомов болезни. Если оба родителя являются носителями мутации в гене ALMS1, вероятность рождения больного ребенка составляет 25% при каждой беременности.

Клинические проявления и симптомы

Синдром Альстрёма отличается поэтапным и вариабельным развитием симптомов, которые могут проявляться с первых недель жизни и прогрессировать с возрастом.

Нарушения зрения: Это один из самых ранних и постоянных признаков. У младенцев уже в первые месяцы жизни появляются фотофобия (повышенная чувствительность к свету) и нистагм (непроизвольные быстрые движения глаз). Постепенно развивается дистрофия сетчатки (прогрессирующая дегенерация колбочек и палочек). Происходит утрата центрального и периферического зрения, которая у большинства больных приводит к полной слепоте в возрасте от 12 до 20 лет.
Масса тела и метаболизм: Дети обычно рождаются с нормальным весом, но уже в течение первого года жизни (обычно в возрасте от 1 до 5 лет) начинают быстро набирать массу тела. Ожирение носит преимущественно туловищный характер. Развивается выраженная инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, что со временем приводит к развитию сахарного диабета 2 типа (часто диагностируется в детском или подростковом возрасте, средний возраст начала — 16 лет). Также наблюдаются гипертриглицеридемия (повышение уровня жиров в крови) и черный акантоз — участки потемнения и уплотнения кожи в области естественных складок.
Сердечно-сосудистая система: Дилатационная кардиомиопатия развивается более чем у 60% пациентов. Примерно у 40% больных тяжелое поражение сердечной мышцы и сердечная недостаточность манифестируют в первые месяцы жизни. У части детей функция сердца временно восстанавливается, но в подростковом или взрослом возрасте сохраняется высокий риск повторного развития кардиомиопатии и сердечной недостаточности.
Слух: Прогрессирующая двусторонняя нейросенсорная тугоухость обычно начинает проявляться в возрасте от 1 до 10 лет. Нарушение слуха варьируется от умеренного до тяжелого.
Печень и почки: У большинства детей выявляется неалкогольная жировая болезнь печени и повышение печеночных ферментов (трансаминаз), что со временем может прогрессировать в фиброз и цирроз печени. Поражение почек характеризуется развитием хронической почечной недостаточности, которая медленно прогрессирует и часто манифестирует на втором–четвертом десятилетии жизни.
Эндокринная система и рост: Часто наблюдаются гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы), дефицит гормона роста, а также нарушения полового развития (гипогонадизм у мужчин, нарушения менструального цикла, гиперандрогения и гирсутизм у женщин). В детстве возможен ускоренный костный рост, однако из-за раннего закрытия зон роста итоговый рост взрослых пациентов оказывается низким (ниже 5-й перцентили у 85% больных).
Другие проявления: Возможны нарушения работы мочевыводящих путей (недержание мочи, задержка мочеиспускания), хронические инфекции дыхательных путей (бронхиты, синуситы), сколиоз или кифоз.

Как обычно проводится диагностика

Диагностика синдрома Альстрёма представляет собой сложную задачу из-за редкости болезни и постепенного появления симптомов, которые часто расцениваются врачами изолированно. Диагноз устанавливается на основании комплекса клинических критериев и подтверждается инструментальными и лабораторными исследованиями.

Клинические критерии

Разработаны специальные критерии диагностики синдрома Альстрёма, учитывающие возраст пациента:

У детей до 2 лет: Диагноз предполагается при наличии двух основных критериев (мутация в гене ALMS1 или семейный анамнез; нарушения зрения — нистагм, светобоязнь) или одного основного и двух малых критериев (ожирение, дилатационная кардиомиопатия).
У детей от 3 до 14 лет: Требуется наличие двух основных критериев или одного основного и трех малых (ожирение/инсулинорезистентность, кардиомиопатия в анамнезе, прогрессирующая тугоухость, нарушения функции печени или почек).
У подростков от 15 лет и взрослых: Необходимы два основных и два малых критерия либо один основной и четыре малых критерия.

Инструментальные и лабораторные методы

Офтальмологическое обследование: Электроретинография (ЭРГ) позволяет зафиксировать прогрессирующее нарушение функции колбочек и палочек сетчатки еще до появления выраженных изменений при осмотре глазного дна.
Кардиологическая диагностика: Электрокардиография (ЭКГ) и эхокардиография (УЗИ сердца) проводятся для своевременного выявления дилатационной кардиомиопатии и оценки насосной функции сердца.
Лабораторные анализы: Оценка уровня глюкозы натощак, инсулина, гликированного гемоглобина, липидного профиля (триглицериды, холестерин), печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), показателей функции почек (креатинин, мочевина), а также уровней гормонов щитовидной железы и половых гормонов.
Аудиометрия: Проводится для определения степени нейросенсорной тугоухости.

Генетическое тестирование

Молекулярно-генетический анализ позволяет выявить мутации в гене ALMS1. Однако стоит учитывать, что в зависимости от применяемых методик и исследованных популяций генетический тест подтверждает наличие мутаций примерно у 20–50% пациентов с клинически установленным диагнозом. По этой причине отрицательный результат генетического теста не исключает синдром Альстрёма, если у человека имеются характерные клинические признаки патологии.

Дифференциальная диагностика

Врач проводит дифференциальную диагностику с другими цилиопатиями и генетическими синдромами, прежде всего с синдромом Барде — Бидля. При синдроме Барде — Бидля симптомы обычно дебютируют позже, часто присутствует полидактилия (дополнительные пальцы), а генетическая причина связана с другими генами (генами BBS). Также исключаются врожденный амавроз Лебера, изолированные формы дилатационной кардиомиопатии и митохондриальные болезни.

Варианты помощи

На сегодняшний день специфических методов лечения, способных устранить генетическую причину синдрома Альстрёма, не существует. Помощь пациентам носит симптоматический и поддерживающий характер и требует слаженной работы мультидисциплинарной команды специалистов: педиатра, терапевта, офтальмолога, кардиолога, эндокринолога, отоларинголога, нефролога и невролога.

Коррекция зрения и адаптация

Для уменьшения выраженности светобоязни рекомендуются специальные очки с оранжевыми или розовыми светофильтрами. По мере снижения зрения пациентов обучают шрифту Брайля, предлагают использование увеличительных приборов, тростей и других технических средств реабилитации.

Поддержка слуха

При нейросенсорной тугоухости применяются цифровые слуховые аппараты (заушные, внутриушные или внутриканальные). При тяжелой степени тугоухости или глухоте рассматривается вопрос о кохлеарной имплантации.

Контроль сердечно-сосудистой системы

При дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности назначается медикаментозная терапия. Врач может рекомендовать ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-адреноблокаторы, диуретики. В крайне тяжелых случаях при необратимой сердечной недостаточности может обсуждаться вопрос о трансплантации сердца.

Нарушения обмена веществ и эндокринные патологии

Диета и физическая активность: Соблюдение сбалансированной диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов и жиров, а также регулярная физическая нагрузка помогают сдерживать массу тела и улучшать чувствительность тканей к инсулину.
Медикаментозная терапия: При развитии сахарного диабета 2 типа применяются пероральные сахароснижающие препараты (например, метформин) и инъекционные средства (агонисты рецепторов ГПП-1, ингибиторы SGLT2, при необходимости — инсулин). Для коррекции гипертриглицеридемии и дислипидемии могут назначаться статины.
Заместительная гормональная терапия: При гипотиреозе назначается левотироксин, при нарушениях полового развития — соответствующая гормональная коррекция под наблюдением эндокринолога.

Почки и печень

Проводится регулярный мониторинг функции почек и печени. При развитии терминальной стадии хронической почечной недостаточности применяются гемодиализ или перитонеальный диализ, а также рассматривается возможность трансплантации почки.

Медико-генетическое консультирование и планирование семьи

Семьям, в которых есть случаи синдрома Альстрёма или выявлено носительство мутации в гене ALMS1, рекомендуется медико-генетическое консультирование. Специалист помогает рассчитать риск рождения больного ребенка и информирует о современных методах планирования семьи. Доступны методы пренатальной диагностики (биопсия ворсин хориона, амниоцентез) и преимплантационная генетическая диагностика (ПГД) в рамках экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), позволяющая отбирать эмбрионы без мутации.

Когда обращаться к врачу

Родителям необходимо незамедлительно обратиться к педиатру или детскому специалисту при появлении у ребенка следующих симптомов:

Глазные симптомы у младенца: Быстрые непроизвольные движения глаз (нистагм), плач и беспокойство при ярком свете (фотофобия), отсутствие фиксации взгляда на предметах.
Признаки кардиомиопатии и сердечной недостаточности: Одышка при кормлении или движении, быстрая утомляемость, бледность или синюшность кожи и губ, вялость.
Быстрый набор массы тела: Стремительное увеличение веса в течение первого–третьего годов жизни при обычном объеме питания.
Снижение слуха: Ребенок не реагирует на громкие звуки, перестает откликаться на имя или переспрашивает.
Задержка развития: Отставание в освоении моторных навыков (ползание, ходьба) или задержка речевого развития.
Признаки высокой гликемии: Повышенная жажда, учащенное мочеиспускание, сухая кожа.

Своевременная диагностика и рано начатая поддерживающая терапия позволяют предотвратить или замедлить развитие тяжелых осложнений со стороны сердца, почек и метаболизма, улучшив качество жизни пациента.

Синдром Альстрёма