Что такое порфирия

Порфирия (или порфириновая болезнь) — это сборное название группы редких, преимущественно наследственных нарушений обмена веществ, при которых в организме нарушается процесс выработки гема. Гем — это важный железосодержащий компонент белков, в первую очередь гемоглобина (вещества красных кровяных телец, отвечающего за перенос кислорода), а также миоглобина и ферментов печени (включая цитохромы P450).

Образование гема в клетках происходит последовательно в восемь химических этапов. Каждый этап регулируется определенным белковым ускорителем — ферментом. Первые и последние три этапа этого пути протекают внутри клеточных энергетических станций (митохондрий), а четыре промежуточных — в жидком содержимом клетки (цитозоле).

Если активность хотя бы одного из восьми ферментов снижена из-за генетического дефекта или воздействия внешних токсинов, цепочка синтеза прерывается. В результате организму не хватает конечного продукта (гема), а промежуточные соединения — порфирины и их предшественники, такие как дельта-аминолевулиновая кислота (АЛК) и порфобилиноген (ПБГ) — начинают накопляться в тканях в избыточных количествах. В высокой концентрации эти вещества токсичны для клеток нервной системы и кожи.

Название группы болезней происходит от греческого слова porphyra, что означает «пурпурный» или «багряный». Это связано с тем, что у пациентов во время обострения моча нередко приобретает красноватый, бурый или цвет портвейна из-за высокого содержания выделяющихся порфиринов.

В зависимости от того, в каком органе происходит преимущественное накопление порфиринов и где скрывается ферментный дефект, заболевания делят на:

Печеночные порфирии — основной сбой происходит в клетках печени.
Эритропоэтические порфирии — накопление предшественников гема происходит в костном мозге и эритроцитах (красных кровяных клетках).

По клиническому течению выделяют две крупные категории: острые формы, поражающие преимущественно нервную систему, и кожные (хронические) формы, вызывающие болезненную чувствительность кожи к солнечному свету. Некоторые типы порфирии могут сочетать в себе как неврологические, так и кожные симптомы.

Симптомы и формы заболевания

Симптоматика порфирии крайне разнообразна и зависит от конкретного типа ферментного дефекта и локализации накопившихся веществ.

Острые формы (поражение нервной системы)

К острым печеночным порфириям относятся острая перемежающаяся порфирия, вариегатная порфирия, наследственная копропорфирия и порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы аминолевулиновой кислоты (Doss-порфирия). Для них характерно приступообразное (кризовое) течение, при котором тяжелые атаки сменяются длительными периодами ремиссии.

Во время острой атаки наблюдаются следующие проявления:

Сильнейшая боль в животе. Это наиболее частый симптом (встречается более чем у 90% пациентов). Pain носит схваткообразный или постоянный характер, длится днями и часто сопровождается тошнотой, рвотой и тяжелыми запорами из-за нарушения моторики кишечника и спазма сосудов.
Сердечно-сосудистые расстройства. Из-за выброса катехоламинов и поражения вегетативной нервной системы у большинства пациентов во время приступа резко учащается пульс (тахикардия) и повышается артериальное давление.
Неврологические нарушения. Возникают боли в спине и конечностях, снижение чувствительности, развиваются симметричные мышечные слабости и парезы (частичный паралич). В тяжелых случаях процесс может прогрессировать до полного паралича всех четырех конечностей (квадриплегии), поражения дыхательных мышц и нарушения работы дыхательного центра.
Психические и центральные расстройства. Наблюдаются сильная тревожность, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации, депрессия, эпилептиформные судорожные приступы, а также гипонатриемия (опасное падение уровня натрия в крови).
Изменение цвета мочи. Моча при контакте со светом и воздухом постепенно темнеет, приобретая розоватый, красно-бурый или винный оттенок.

Кожные (кожно-протекающие) формы

При кожных формах порфирии накопившиеся порфирины попадают в кожу и вступают в реакцию с видимым солнечным светом (особенно с длинной волны около 406 нм). Это приводит к выделению энергии и повреждению клеток кожи.

К кожным формам относятся поздняя кожная порфирия (самый частый вариант болезни в мире), эритропоэтическая протопорфирия, врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера) и X-сцепленная протопорфирия.

Симптомы со стороны кожи делятся на два типа:

Острая фоточувствительность (типична для эритропоэтической протопорфирии). У пациента уже через несколько минут после пребывания на солнце возникает нестерпимая жгучая боль, зуд и отек открытых участков кожи. При этом видимые изменения на коже в первые часы могут отсутствовать, а позже появляются покраснения и припухлости.
Пузырно-эрозивные поражения (типичны для поздней кожной порфирии, болезни Гюнтера, вариегатной и копропорфирии). Кожа становится чрезвычайно хрупкой. На участках, подверженных солнечному облучению и трению (тыльная сторона кистей, лицо), образуются наполненные жидкостью пузыри (везикулы) и эрозии. Они долго заживают, оставляя после себя пигментные пятна, рубцы и истончение кожи.

При тяжелейших редких формах (например, врожденной эритропоэтической порфирии или болезни Гюнтера) постоянные воспаления и изъязвления вызывают глубокое разрушение хрящей и костей. Это может приводить к деформации и укорочению пальцев, утере носовых раковин, ушных раковин и губ, выпадению ногтей и волос. Также наблюдается окрашивание зубов в красно-коричневый цвет (эритродонтия), свечение зубов в ультрафиолете, увеличение селезенки и гемолитическая анемия (разрушение эритроцитов).

Причины и провоцирующие факторы

В подавляющем большинстве случаев порфирия — это генетически обусловленная патология. Она может наследоваться по нескольким типам:

Аутосомно-доминантный: дефектный ген передается от одного из родителей (вероятность передачи ребенку составляет 50%). Так наследуются большинство печеночных порфирий.
Аутосомно-рецессивный: болезнь проявляется только тогда, когда ребенок наследует по одной мутации от обоих родителей (например, болезнь Гюнтера или Doss-порфирия).
X-сцепленный тип: мутация располагается на половой X-хромосоме.

Многие носители генетических мутаций живут всю жизнь в скрытой (латентной) форме и не предъявляют никаких жалоб. Чтобы развилась острая атака или проявились кожные симптомы, требуется сочетание наследственного дефекта с внешними или внутренними провоцирующими факторами (триггерами).

Основные триггеры острых атак:

Лекарственные препараты. Многие медикаменты стимулируют работу ферментов печени по детоксикации (в частности, цитохромов P450), что резко повышает потребность организма в геме и подстегивает накопление токсичных порфиринов. К опасным веществам относятся барбитураты, сульфаниламиды, противоэпилептические средства (карбамазепин, фенитоин), некоторые антибиотики (рифампицин, нитрофурантоин), противогрибковые средства, эрготамины и прогестагены.
Алкоголь и курение.
Голодание и строгие диеты. Низкокалорийный рацион и дефицит углеводов стимулируют синтез порфиринов.
Гормональные изменения. Колебания уровня гормонов во время менструального цикла (особенно в предменструальную фазу), беременности или при приеме гормональных контрацептивов.
Инфекции, эмоциональный стресс и хирургические вмешательства.

Факторы развития поздней кожной порфирии:

Поздняя кожная порфирия может быть не только наследственной, но и приобретенной. Ее вызывают факторы, повреждающие печень и нарушающие работу фермента уропорфириноген-декарбоксилазы: избыточное накопление железа в печени (гемохроматоз), вирусный гепатит C, хроническое употребление алкоголя, прием эстрогенов, ВИЧ-инфекция, а также отравления химикатами (галогенированными ароматическими углеводородами) или тяжелыми металлами (свинцом, ртутью).

Диагностика

Диагностика порфирии представляет большую сложность, поскольку из-за многообразия симптомов ее легко спутать с аппендицитом, почечной колькой, психозом, синдромом Гийена — Барре, отравлением свинцом или системной красной волчанкой.

Основу диагностики составляют лабораторные биохимические исследования:

Анализы мочи, крови и кала на порфирины и их предшественники. При подозрении на острую атаку измеряют уровень порфобилиногена (ПБГ) и дельта-аминолевулиновой кислоты (АЛК) в моче (например, с помощью экспресс-тестов или количественного анализа). Уровень ПБГ при острой атаке всегда существенно повышен. Сбор образцов важно проводить непосредственно во время приступа. Образцы необходимо защищать от прямого света и хранить в прохладном месте.
Флуоресцентная спектроскопия и хроматография (ВЭЖХ). Позволяют определить точный спектр и соотношение накапливающихся порфиринов в плазме крови, кале и моче, что дает возможность установить конкретную форму порфирии.
Генетическое тестирование. Поиск конкретных мутаций в генах, отвечающих за ферменты синтеза гема. Это помогает подтвердить диагноз, определить тип наследования и обследовать родственников пациента для выявления бессимптомных носителей.
Дополнительные методы. Проводятся УЗИ печени, биохимический анализ крови (оценка печеночных ферментов, уровня железа и ферритина), исследование нервной проводимости при наличии слабости в конечностях.

Варианты помощи и лечение

Лечение порфирии проводится специализированными медицинскими центрами и зависит от формы заболевания и тяжести состояния.

Лечение острых атак порфирии

Острый приступ является экстренным медицинским состоянием, требующим немедленной госпитализации.

Устранение триггеров. Прекращают прием всех потенциально опасных (порфириногенных) лекарств, лечат сопутствующие инфекции и обеспечивают полноценный покой.
Специфическая (патогенетическая) терапия:
Препараты гема (гемин, гемина аргинат). Введение концентрированного гема (препараты NormoSang, Panhematin) по назначению врача позволяет возместить дефицит гема в клетках печени и по механизму обратной связи подавить активность начального фермента (АЛК-синтазы). Это быстро останавливает выработку токсичных предшественников и сокращает длительность приступа.
Гивосиран (Givosiran). Современный инновационный препарат, утвержденный в международной практике в 2019–2020 годах для лечения острой печеночной порфирии.
Введение углеводов (глюкозы). Применение высокоуглеводной диеты или внутривенное введение концентрированных растворов глюкозы подавляет синтез порфиринов. Этот метод применяется при легких атаках или в ожидании поступления препаратов гема.
Симптоматическое лечение. Для купирования сильной боли применяют опиоидные анальгетики. Для снижения артериального давления и нормализации пульса назначают бета-блокаторы (например, пропранолол). При судорогах используют безопасные противоэпилептические средства (габапентин, бензодиазепины), строго избегая барбитуратов.

Лечение кожных форм

Защита от света. Обычные солнцезащитные кремы с фильтрами от ультрафиолета (UV) не эффективны, так как порфирины реагируют на видимый спектр света.
Лечение поздней кожной порфирии (PCT). Приняты повторные кровопускания (флеботомия) для удаления избытка железа из организма. Также назначают низкие дозы гидроксихлорохина или хлорохина, которые способствуют выведению порфиринов из печени. Обязателен полный отказ от алкоголя, отмена эстрогенов и проведение противовирусной терапии при сопутствующем гепатите C.
Лечение эритропоэтической протопорфирии. Применяется препарат афамеланотид (разрешенный в ЕС), стимулирующий выработку меланина и повышающий переносимость солнечного света, а также бета-каротин.
Тяжелые формы. При тяжелой врожденной эритропоэтической порфирии (болезни Гюнтера) могут требоваться переливания эритроцитарной массы, прием активированного угля для связывания порфиринов в кишечнике, а в наиболее тяжелых случаях — пересадка (трансплантация) костного мозга или трансплантация печени.

Профилактика приступов и осложнений

Поскольку избавиться от генетической предрасположенности нельзя, профилактика играет решающую роль в предотвращении обострений:

Строгий контроль лекарств. Пациенты должны сверять любой назначаемый препарат со специализированными базами данных безопасных медикаментов (например, рекомендациями Европейской порфирийной инициативы — EPI) и всегда предупреждать лечащего врача о диагнозе.
Режим питания. Нельзя допускать длительного голодания, жестких диет с ограничением калорий и углеводов. Питание должно быть регулярным.
Исключение вредных привычек. Категорический отказ от алкоголя и курения.
Медицинский браслет. Пациентам рекомендуется носить браслет или кулон с информацией о заболевании на случай экстренных ситуаций и потери сознания.
Генетическое консультирование. Определение статуса носительства у родственников помогает сберечь их здоровье и вовремя предотвратить развитие острых атак.

Когда обращаться к врачу

Немедленно обратитесь за медицинской помощью или вызывайте службу скорой помощи при появлении следующих опасных симптомов:

Внезапная, сильная и нарастающая боль в животе, не имеющая очевидной причины, особенно если она длится несколько часов и сопровождается рвотой или запором.
Заметное потемнение мочи до розоватого, красного или бурого цвета.
Появление нарастающей мышечной слабости в руках или ногах, онемения, нарушений ходьбы или дыхания.
Развитие судорог, выраженной спутанности сознания, галлюцинаций или резких психических расстройств.
Появление жгучей боли, отечности или пузырей на коже сразу после пребывания на улице или солнце.

Если у вас уже диагностирована порфирия, любое незапланированное ухудшение самочувствия требует незамедлительного контакта со специалистом по порфирии или обращения в стационар.

Порфирия