Первичные иммунодефициты: причины, симптомы, диагностика и лечение

Что это такое

Первичные иммунодефициты (ПИД), или врожденные ошибки иммунитета, представляют собой большую группу генетически обусловленных заболеваний, при которых отдельные компоненты иммунной системы отсутствуют или работают неполноценно. В отличие от вторичных (приобретенных) иммунодефицитов, развивающихся из-за сторонних причин — таких как тяжелые сопутствующие патологии, воздействие токсинов, медикаментозное угнетение иммунитета (прием кортикостероидов или химиотерапии) — первичные иммунодефициты обусловлены врожденными нарушениями в структуре ДНК.

Иммунная система обеспечивает защиту организма от бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, а также контролирует автовоспалительные и опухолевые процессы. При повреждении одного или нескольких элементов этой защиты человек становится беззащитным перед патогенами и имеет склонность к тяжелому течению даже обычных болезней.

По состоянию на 2019 год описано более 430 различных форм врожденных ошибок иммунитета. Международный союз иммунологических обществ (IUIS) разделяет их на 9 основных классов:

1. Комбинированные иммунодефициты;
2. Комбинированные иммунодефициты с синдромальными проявлениями;
3. Преимущественно антительные (гуморальные) дефекты;
4. Иммунодефициты с иммунной дисрегуляцией;
5. Врожденные дефекты количества и функций фагоцитов (клеток, поглощающих чужеродные частицы);
6. Дефекты врожденного иммунитета;
7. Аутовоспалительные синдромы;
8. Дефекты системы комплемента (комплекса защитных белков крови);
9. Костно-мозговая недостаточность.

Распространенность первичных иммунодефицитов

Частота встречаемости этих патологий варьируется в зависимости от конкретного типа нарушения. Согласно данным исследований, проведенных в США, с первичным иммунодефицитом рождается примерно 1 из 500 человек. В то же время результаты опросов домашних хозяйств показывают, что частота официально диагностированных форм составляет около 1 на 1200 человек, так как легкие варианты длительное время остаются нераспознанными.

Мягкие формы заболевания, такие как селективный дефицит иммуноглобулина A (IgA), встречаются относительно часто — примерно у 1 из 600 человек среди здоровых доноров крови. Редкие же и тяжелые формы первичных иммунодефицитов выявляются значительно реже — с частотой от 1 на 100 000 до 1 на 2 000 000 новорожденных.

Большинство тяжелых форм проявляются в первые недели или месяцы жизни, когда материнские антитела выводится из организма ребенка (обычно после 6 месяцев). Однако менее выраженные генетические дефекты могут впервые манифестировать значительно позже — у взрослых людей на втором или третьем десятке лет жизни (например, общая вариабельная иммунная недостаточность).

Симптомы и причины заболевания

Причины развития

В основе всех первичных иммунодефицитов лежат генетические дефекты. Они могут передаваться по наследству или появляться в результате спонтанных мутаций в период внутриутробного развития.

Выделяют несколько ключевых механизмов возникновения:

• Х-сцепленное рецессивное наследование. Мутантный ген располагается в Х-хромосоме. В этом случае заболевают преимущественно мальчики (например, при агаммаглобулинемии Брутона или синдроме Вискотта — Олдрича).
• Аутосомно-рецессивное и аутосомно-доминантное наследование. Заболевание возникает при передаче дефектного гена от родителей независимо от пола ребенка.
• Нарушения внутриутробного органогенеза. Пороки развития органов иммунной системы могут возникать на ранних сроках беременности. Например, синдром Ди Джорджи развивается вследствие сбоя закладки III–V глоточных карманов на 6–8 неделе беременности, что ведет к недоразвитию (гипоплазии) тимуса — органа, отвечающего за созревание Т-лимфоцитов.
• Многофакторные варианты. Часть нарушений требует присутствия внешнего пускового фактора (например, контакта с определенным вирусным агентом или аллергеном) для проявления скрытого генетического дефекта.

Клинические проявления

Симптоматика первичных иммунодефицитов чрезвычайно разнообразна и зависит от пораженного звена иммунной системы:

• Инфекционный синдром. Главный признак — повторяющиеся, тяжелые и затяжные инфекции. Пациенты страдают от частых отитов (воспалений среднего уха), синуситов (воспалений пазух носа), рецидивирующих бронхитов и пневмоний (воспалений легких). При гуморальных дефектах инфекционные эпизоды могут повторяться каждые 15 дней.
• Задержка роста и развития. Из-за хронического воспаления и регулярной борьбы организма с инфекциями дети плохо набирают вес и отстают в физическом развитии.
• Поражения кожи и слизистых оболочек. Характерны хронический кандидоз (молочница) полости рта и пищевода, стойкая экзема, повторные гнойничковые поражения и холодные абсцессы (при гипер-IgE-синдроме), алопеция (выпадение волос) или частичный альбинизм (при синдроме Чедьяка — Хигаси).
• Аутоиммунные и автовоспалительные нарушения. Иммунная система начинает ошибочно атаковать собственные ткани организма. Это приводит к развитию ревматоидного артрита, системной красной волчанки (особенно при дефиците белков комплемента C1, C2, C4) или длительным неясным лихорадкам (гипер-IgD-синдром).
• Специфические синдромальные признаки. При синдроме Ди Джорджи из-за гипоплазии паращитовидных желез развивается судорожный синдром (неонатальная тетания), сочетающийся с пороками сердца и специфическими чертами лица. При атаксии-телеангиэктазии (синдроме Луи-Бар) проявляются расширенные мелкие сосуды на коже и конъюнктиве, а с 3–4 лет прогрессирует нарушение координации движений (атаксия). При синдроме Дункана выявляется крайняя чувствительность к вирусу Эпштейна — Барр с высокой вероятностью развития В-клеточной лимфомы.

Как обычно проводится диагностика

Диагностика первичных иммунодефицитов требует комплексного лабораторного и инструментального обследования. Из-за сходства проявлений с обычными частыми простудами от начала симптомов до постановки точного диагноза иногда проходит длительное время.

Согласно международным критериям (принятым в 1999 году), диагноз подразделяют на «определенный» (при выявлении генетической мутации, с вероятностью сохранения диагноза более 98% через 20 лет), «вероятный» (вероятность 85–97%) и «возможный».

Стандартная программа обследования включает:

1. Общий анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой. Позволяет оценить общее число лейкоцитов, абсолютное количество лимфоцитов и гранулоцитов. Снижение уровня нейтрофилов менее 1500 клеток в микролитре указывает на нейтропению (например, фатальный агранулоцитоз Костмана или циклическую нейтропению).
2. Исправление и проверка уровня иммуноглобулинов. Измеряются концентрации ключевых классов антител: IgG, IgA и IgM. Существенное снижение их уровня говорит о дефекте гуморального иммунитета.
3. Иммунофенотипирование лимфоцитов. С помощью проточной цитометрии подсчитываются субпопуляции клеток крови на основе поверхностных маркеров: Т-лимфоциты (CD3+, CD4+, CD8+), В-лимфоциты (CD19, CD20) и натуральные киллеры (NK-клетки).
4. Функциональные тесты клеток:

• Оценка Т-клеточного звена: кожные тесты гиперчувствительности замедленного типа, реакция лимфоцитов на митогены и продукция цитокинов.
• Оценка В-клеточного звена: определение титра антител к плановым вакцинам и перенесенным инфекциям.
• Оценка фагоцитоза: тесты с восстановлением нитросинего тетразолия, оценка хемотаксиса и бактерицидной активности фагоцитов (применяется при подозрении на хроническую гранулематозную болезнь).

1. Генетическое тестирование. ДНК-диагностика методом высокопроизводительного секвенирования позволяет найти конкретную мутацию в генах (BTK, ATM, WASP, CHS и других), что дает возможность поставить точный генетический диагноз.

Поскольку многие формы ПИД являются крайне редкими, специализированные функциональные и генетические анализы проводятся в профильных научно-исследовательских центрах.

Варианты помощи и лечения

Стратегия лечения первичных иммунодефицитов зависит от характера генетического дефекта и тяжести его проявлений. Поскольку методы прямой коррекции мутаций во всех клетках организма находятся в стадии разработки, основная помощь делится на заместительную терапию, контрольные мероприятия и профилактику инфекций.

Основные варианты терапии:

• Заместительная терапия иммуноглобулинами. При недостаточности выработки собственных антител пациентам регулярно вводят препараты иммуноглобулинов — внутривенно (ВВИГ) или подкожно. Препараты изготавливаются из плазмы, полученной от 1000 доноров, что обеспечивают широкий спектр нейтрализации инфекций. Разовая доза обычно составляет от 20 до 30 граммов, а инъекции проводятся каждые три недели пожизненно.
• Профилактическая антибактериальная и противовирусная терапия. Для предупреждения повторных поражений дыхательной системы и внутренних органов пациентам назначают курсовой или постоянный прием антибиотиков и противогрибковых средств (например, сульфаниламидов или итраконазола при хронической гранулематозной болезни).
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (костного мозга). Радикальный метод лечения тяжелых форм (например, тяжелого комбинированного иммунодефицита — ТКИД / SCID). Пересаженные стволовые клетки здорового донора заселяют костный мозг пациента и формируют полноценные клетки иммунитета.
• Генная терапия. Перспективное направление, при котором в собственные клетки пациента внедряется исправленная копия гена с помощью самоинактивирующихся вирусных векторов. Метод успешно применялся в клинических исследованиях при Х-сцепленном ТКИД и синдроме Вискотта — Олдрича, однако его широкое использование ограничено рисками осложнений (включая развитие T-клеточного лейкоза).
• Терапия вирус-специфическими Т-лимфоцитами (VST). Экспериментальный метод борьбы с тяжелыми вирусными инфекциями после пересадки стволовых клеток с использованием активных Т-клеток донора.
• Специфическая терапия отдельных форм. При цинк-зависимом иммунодефиците (энтеропатическом акродерматите) приём высоких доз сульфата цинка полностью восстанавливает структуру тимуса и ликвидирует симптомы. При биотин-зависимых ферментопатиях применяется биотин. При синдроме Ди Джорджи применяется трансплантация эмбриональной ткани тимуса.
• Правила вакцинации. Пациентам с первичными иммунодефицитами строго противопоказаны живые вакцины, так как ослабленные вакцинные штаммы могут вызвать тяжелую инфекцию с фатальным исходом.

Когда обращаться к врачу

При выявлении следующих настораживающих признаков («красных флагов») необходимо немедленно обратиться к педиатру или терапевту для направления к врачу-иммунологу:

1. Повторяющиеся отиты: 4 и более новых случаев воспаления среднего уха в течение одного года.
2. Частые тяжелые инфекции дыхательных путей: 2 и более тяжелых синуситов или 2 и более пневмоний за один год.
3. Неэффективность антибиотикотерапии: отсутствие эффекта от приема антибактериальных препаратов в течение 2 месяцев и более.
4. Задержка прибавки веса и роста: выраженное отставание ребенка в физическом развитии на фоне частых болезней.
5. Глубокие абсцессы: повторные гнойные воспаления кожи или внутренних органов.
6. Упорный кандидоз: хронические грибковые поражения полости рта или кожи, устойчивые к стандартному лечению.
7. Наличие семейного анамнеза: случаи первичных иммунодефицитов или ранней смерти детей от инфекций среди близких родственников.

Своевременное обращение к специалисту позволяет вовремя заподозрить патологию и назначить необходимое лечение.

Профилактика

Ввиду генетической природы первичных иммунодефицитов способов их первичной предупредительной профилактики у конкретного человека не существует. Однако разработаны меры, позволяющие снизить риск осложнений и предупредить повторные случаи в семье:

• Медико-генетическое консультирование. Семьям, у которых ранее рождались дети с иммунодефицитом или имелись случаи непонятной ранней детской смертности, перед планированием следующей беременности необходимо пройти консультацию врача-генетика.
• Ранняя диагностика. Проведение иммунологических обследований при первых подозрениях позволяет начать терапию до возникновения тяжелых необратимых повреждений внутренних органов (например, бронхоэктазов в легких).
• Эпидемиологическая защита. Пациентам рекомендуется избегать контакта с больными инфекционными заболеваниями и строго соблюдать правила личной гигиены.
• Индивидуальный график прививок. Составление персонализированного плана вакцинации с исключением живых вакцин предохраняет от опасных осложнений.