Что такое наследственный ангионевротический отёк

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) — это редкое генетическое заболевание, проявляющееся внезапными и повторными приступами глубоких отёков кожи, слизистых оболочек и внутренних органов. По оценкам экспертов, заболевание встречается с частотой от 1 случая на 10 000 до 1 на 50 000 человек во всём мире. Впервые симптомы чаще всего обнаруживаются в детском или подростковом возрасте (в первые два десятилетия жизни). Заболевание поражает мужчин и женщин с одинаковой частотой, за исключением отдельных специфических форм.

В отличие от классических аллергических отёков, развитие которых связано с выбросом гистамина, НАО имеет совершенно иной патогенез. Отёки при НАО не сопровождаются кожным зудом, а на коже обычно не появляется крапивница (характерные зудящие волдыри). Применение стандартных противоаллергических средств — антигистаминных препаратов, системных кортикостероидов и адреналина (эпинефрина) — при НАО оказывается неэффективным.

В основе развития НАО лежит избыточное образование биологически активного пептида — брадикинина. В нормальных условиях выработку брадикинина и активность протеаз системы комплемента и контакта регулирует особый белок плазмы крови — ингибитор С1-эстеразы (С1-ингибитор). При дефиците или функциональной неполноценности этого белка регуляция нарушается, в результате чего активируется калликреин-кининовая система и происходит массивный выброс брадикинина. Брадикинин связывается с B2-рецепторами на эндотелиальных клетках сосудов, резко повышает проницаемость сосудистой стенки и расширяет капилляры, что приводит к выходу жидкости из кровяного русла в окружающие ткани и формированию отёка.

Проявления и возможные симптомы

Приступ НАО обычно развивается постепенно в течение 12–36 часов, достигает своего максимума и затем самопроизвольно проходит в течение 2–5 дней. Частота возникновения приступов крайне вариабельна: у одних пациентов отёки появляются каждую неделю, у других — один или два раза в год. У части пациентов перед началом приступа возникают предвестники (продромальные симптомы), такие как выраженная утомляемость, ощущение покалывания или дискомфорта в месте будущего отёка, а также кольцевидная эритема (высыпания на коже без зуда).

Основные проявления заболевания зависят от того, какие ткани или органы оказались поражены:

Отёки кожи и подкожной клетчатки. Чаще всего поражаются руки, ноги, лицо (губы, веки), шея и области половых органов. Отёки плотные, часто болезненные, приводят к ощутимому изменению внешности и ограничению подвижности. Главное отличие от аллергии — отсутствие кожно-зудных ощущений.
Отёки желудочно-кишечного тракта. Поражение слизистой оболочки кишечника и желудка сопровождается интенсивными, схваткообразными болями в животе (по типу кишечной колики), тошнотой, сильной рвотой и диареей. Из-за потери жидкости быстро развивается обезвоживание. По причине схожести с симптомами «острого живота» пациентов нередко ошибочно госпитализируют в хирургические стационары и подвергают необоснованным оперативным вмешательствам (например, лапаротомии при подозрении на аппендицит).
Отёки верхних дыхательных путей. Поражение гортани, языка, глотки или носоглотки представляет главную угрозу для жизни. Симптомы включают першение и ощущение «кома» в горле, изменение голоса, охриплость, затруднение глотания и быстро прогрессирующее удушье. Без экстренной помощи отёк гортани может привести к полной обструкции дыхательных путей и смерти от асфиксии. Без лечения смертность от дыхательных приступов достигала 25–33%.

Причины и типы заболевания

Причиной НАО является генетическая мутация. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть ребёнок больного родителя имеет 50%-ный риск унаследовать дефектный ген. Тем не менее примерно в 25% случаев болезнь возникает в результате первичной (спонтанной) мутации у человека с отсутствием семейного анамнеза.

Выделяют три основных типа заболевания:

НАО 1-го типа (количественный дефицит). На него приходится около 85% всех случаев. Мутация в гене SERPING1 приводит к снижению производства С1-ингибитора, вследствие чего в крови снижены как его концентрация, так и функциональная активность.
НАО 2-го типа (качественный дефицит). Составляет 15% случаев. Уровень С1-ингибитора в крови остаётся нормальным или повышенным, но из-за точечной мутации белок теряет свою функциональную активность.
НАО 3-го типа (НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора). Редкая группа форм, при которой показатели С1-ингибитора соответствуют норме. Развитие болезни связано с мутациями в других генах — например, генах фактора XII (F12), плазминогена, ангиопоэтина-1 или кининогена-1. Данный тип чаще диагностируется у женщин и имеет выраженную чувствительность к эстрогенам (приступы могут провоцироваться беременностью или приёмом эстрогенсодержащих препаратов).

Провоцирующие факторы (триггеры)

Приступы могут возникать спонтанно, однако в качестве частых пусковых факторов выступают:

Психоэмоциональный стресс и тревожные состояния.
Микротравмы, физическое сдавливание или длительные механические нагрузки (например, физическая работа с инструментами).
Хирургические операции, стоматологические процедуры, диагностические манипуляции (эндоскопия, интубация).
Инфекционные заболевания (вирусные инфекции, простуда).
Приём лекарств, таких как ингибиторы АПФ (препараты от гипертонии) и эстрогенсодержащие контрацептивы или средства заместительной гормональной терапии.

Как проводится диагностика

Из-за редкой встречаемости и сходства с другими патологиями правильно установить диагноз удаётся не сразу. Важным клиническим ориентиром служит отсутствие ответа отёка на терапию антигистаминными средствами и гормонами (кортикостероидами).

Для лабораторного подтверждения диагноза используются:

Анализ уровня компонента комплемента С4. Измерение уровня С4 в сыворотке крови является основным скрининговым исследованием. Из-за неконтролируемой активности системы комплемента уровень С4 существенно снижается и сохраняется низким даже в периоды между приступами.
Определение концентрации и активности С1-ингибитора. Исследование позволяет дифференцировать 1-й тип болезни (низкие уровень и функция) от 2-го типа (нормальный или высокий уровень при низкой функции).
Генетический анализ. Проводится для поиска мутаций в гене SERPING1, генах фактора XII и других связанных генах.
Оценка семейного анамнеза. Врач выясняет наличие эпизодов необъяснимых отёков или болей в животе у родственников пациента.

Варианты помощи и лечения

Лечение НАО включает оказание неотложной помощи при острых приступах и проведение профилактической терапии.

Купирование острого приступа

Цель экстренного лечения — быстро остановить прогрессирование отёка и предотвратить жизнеугрожающие осложнения. В терапии применяются патогенетические препараты:

Концентраты С1-ингибитора. Выделенный из плазмы крови доноров или рекомбинантный С1-ингибитор вводится внутривенно для восполнения дефицита белка.
Антагонисты рецепторов брадикинина. Препарат икатибант селективно блокирует B2-рецепторы брадикинина и вводится подкожно.
Ингибиторы калликреина. Препараты (например, экалантид, себетральстат) подавляют активность калликреина и предотвращают образование брадикинина.
Свежезамороженная плазма. При отсутствии специфических концентратов или антагонистов в экстренных случаях допустимо применение свежезамороженной плазмы донорской крови, содержащей естественный С1-ингибитор.

Экстренное хирургическое вмешательство

Если отёк верхних дыхательных путей (гортани) прогрессирует, создавая прямую угрозу жизни от удушья, а специфические лекарственные препараты отсутствуют, пациенту требуется неотложная хирургическая помощь — проведение трахеотомии для восстановления доступа воздуха в дыхательные пути.

Когда обращаться за медицинской помощью

Своевременная медицинская помощь критически важна для предотвращения фатальных осложнений при НАО.

Срочно вызывать скорую помощь или обращаться в экстренный стационар необходимо при появлении следующих признаков:

Любые симптомы отёка в области шеи, горла, языка или лица.
Ощущение инородного тела («кома») в горле, трудности при глотании.
Охриплость, изменение голоса или появление шумного дыхания.
Затруднение дыхания, чувство нехватки воздуха или приступ удушья.
Острые интенсивные боли в животе, сопровождающиеся неукротимой рвотой.

Пациентам с подтверждённым диагнозом НАО рекомендуется вводить специфические препараты для купирования приступа как можно раньше — при появлении первых предвестников или начальных симптомов отёка.

Профилактика приступов

Профилактика направлена на снижение частоты и тяжести приступов и делится на долгосрочную, краткосрочную и поведенческую.

Долгосрочная профилактика

Назначается пациентам с частыми приступами (чаще 1 раза в месяц), тяжелым течением заболевания, наличием в анамнезе отёков гортани или существенным снижением качества жизни. Для долгосрочного контроля применяются:

Регулярное введение концентратов С1-ингибитора.
Таргетные препараты (моноклональные антитела и ингибиторы калликреина, такие как ланаделумаб, беротральстат, донидалорсен).
Синтетические андрогены (даназол, станозолол) — стимулируют выработку С1-ингибитора в печени. Ввиду риска побочных эффектов они противопоказаны детям, беременным и кормящим женщинам.
Антифибринолитические средства (транексамовая или аминокапроновая кислота) — применяются в качестве альтернативы при невозможности использования андрогенов.

Краткосрочная профилактика

Проводится перед хирургическими вмешательствами, стоматологическими манипуляциями или эндоскопией. Концентрат С1-ингибитора вводится за 1–1,5 часа до процедуры. В странах, где концентрат недоступен, перед вмешательством назначается короткий курс андрогенов в высоких дозах на 5–7 дней.

Предотвращение приступов

Строгий отказ от приёма ингибиторов АПФ, пероральных контрацептивов с эстрогенами и средств ЗГТ.
Ношение медицинского документа или браслета с указанием диагноза и инструкций для экстренных служб.
Заранее информировать всех лечащих врачей и стоматологов о наличии заболевания.

Наследственный ангионевротический отёк