Что такое криптококкоз

Криптококкоз — это инфекционное заболевание, которое вызывают почвенные и растительные дрожжеподобные грибы из рода Cryptococcus. Инфекция относится к глубоким системным микозам и чаще всего поражает органы дыхания и центральную нервную систему, вызывая поражение головного мозга и его оболочек (менингит и менингоэнцефалит). Также патогенный грибок способен распространяться в ткани кожи, костей, суставов, глаз, предстательной железы, почек и надпочечников.

Заболевание встречается во всем мире. Главная его особенность заключается в том, что криптококкоз относится к оппортунистическим инфекциям. У людей с полноценной иммунной системой вдыхание спор грибка чаще всего проходит бессимптомно или ограничивается легкими проявлениями, так как защитные клетки организма сдерживают размножение микроорганизма. Однако при ослаблении иммунитета (например, на фоне ВИЧ-инфекции, приема глюкокортикостероидов, иммунодепрессантов или после трансплантации органов) инфекция способна переходить в тяжелую форму и приводить к опасным для жизни осложнениям.

Криптококкоз не передается от человека к человеку. Заражение происходит исключительно из внешней среды при контакте с источниками грибка.

Причины и пути заражения

Основным возбудителем криптококкоза является грибок Cryptococcus neoformans, который вызывает до 95% всех зарегистрированных случаев. Второй важный вид — Cryptococcus gattii.

Источниками и резервуарами этиологических агентов в окружающей среде являются:

Птичий помет (особенно сухие испражнения и гнездовья голубей) и загрязненная им почва;
Гниющая древесина, дупла деревьев (например, эвкалиптов) и растительный опад;
Фекалии некоторых домашних животных (кошек, собак, лошадей).

Грибы обитают в почве и органическом субстрате во многих регионах мира. Вид Cryptococcus gattii ранее связывали преимущественно с тропическими и субтропическими зонами, однако позже случаи заражения им были зафиксированы и в умеренных широтах. В отличие от Cryptococcus neoformans, вид Cryptococcus gattii чаще вызывает заболевания у людей с сохранным иммунитетом.

Как происходит инфицирование

Человек заражается аэрогенным путем (через воздух): при вдыхании пыли и аэрозолей, содержащих мелкие споры или подсохшие дрожжевые клетки грибка. Попадая в дыхательные пути, микроорганизмы оседают в легочной ткани. Далее возможны следующие варианты развития событий:

Элиминация: иммунная система полностью уничтожает возбудитель.
Латентная инфекция: грибы сохраняются внутри защитных клеток (фаголизосомах) в неактивном состоянии на протяжении многих лет. При снижении иммунной защиты происходят активизация и размножение возбудителя.
Первичная пневмония: грибок начинает активно делиться в легких.
Гематогенная диссеминация: из легочных очагов микроорганизмы проникают в кровоток и разносятся по всему организму, преодолевая гематоэнцефалический барьер и поражая центральную нервную систему.

Факторы риска

К группе повышенного риска развития тяжелых форм криптококкоза относятся:

Пациенты с ВИЧ-инфекцией на стадии СПИДа (особенно при снижении уровня T-лимфоцитов CD4 ниже 100–200 клеток/мкл);
Люди, перенесшие трансплантацию органов или костного мозга и получающие иммуносупрессивную терапию (в том числе моноклональные антитела);
Пациенты, проходившие длительное лечение системными кортикостероидами;
Лица с онкологическими и гематологическими заболеваниями (например, лимфомами);
Люди с циррозом печени и саркоидозом;
Заводчики голубей и лица, по роду деятельности регулярно контактирующие с птичьим пометом или очищающие чердаки и старые здания.

Возможные проявления и симптомы

Симптоматика криптококкоза зависит от локализации очага инфекции, степени распространения процесса и состояния иммунитета пациента.

Легочная форма

Инфекция в легких может протекать остро или принимать хронический характер. Примерно у трети больных проявления отсутствуют (бессимптомное течение). В остальных случаях развиваются симптомы пневмонии или бронхита:

Кашель (сухой или с выделением слизистой мокроты);
Кровохарканье (примесь крови в мокроте);
Боль в грудной клетке, усиливающаяся при глубоком вдохе;
Одышка и затрудненное дыхание;
Повышение температуры тела (лихорадка встречается примерно у половины пациентов с ВИЧ, но у людей с нормальным иммунитетом может отсутствовать);
Повышенная утомляемость, ночная потливость и снижение массы тела.

При инструментальном обследовании (рентгенографии или компьютерной томографии легких) очаги криптококкоза могут иметь вид изолированных узлов или инфильтратов, что нередко требует дифференциальной диагностики с туберкулезом, другими микозами или злокачественными новообразованиями легкого.

Поражение центральной нервной системы (криптококковый менингит)

Заболевание ЦНС обычно развивается вследствие распространения грибка из легких с током крови. Криптококковый менингит и менингоэнцефалит характеризуются постепенно нарастающим (в течение нескольких недель) или, реже, острым течением.

К основным симптомам относятся:

Интенсивная, устойчивая головная боль, не снимающаяся стандартными анальгетиками;
Повышение температуры тела и общая слабость;
Напряжение затылочных мышц (ригидность шеи), затрудняющее наклоны головы;
Тошнота и повторная рвота;
Повышенная чувствительность к свету (светобоязнь) и шуму;
Спутанность сознания, вялость, заторможенность или изменения в поведении;
Нарушения памяти и когнитивных функций;
Зрительные расстройства: затуманивание зрения, двоение в глазах, снижение остроты зрения, нарушение движения глазных яблок (парезы черепных нервов);
Судорожные припадки и фокальные неврологические нарушения.

Из-за закупорки путей оттока спинномозговой жидкости (ликвора) колониями грибков у многих пациентов существенно повышается внутричерепное давление. Поражение мелких сосудов мозга (васкулит) может приводить к развитию лакунарных инфарктов мозга, выявляемых при томографии.

Поражение кожи и других органов

Кожные проявления могут развиваться как первичный процесс (при попадании патогена в поврежденную кожу) или как результат вторичного распространения с током крови при диссеминированном криптококкозе.

На коже могут появляться:

Безболезненные папулы и узелки со вдавлением в центре (напоминающие контагиозный моллюск или саркому Капоши);
Пузырьки и узелки, заполненные жидкостью, склонные к распаду с образованием язв и некротических корочек;
Участки покраснения (эритемы) с приподнятым краем или опухолевидные образования.

При диссеминированной форме грибок также может поражать кости и суставы, глаза, сердце, почки, надпочечники, лимфатические узлы и предстательную железу.

Диагностика

Диагностика криптококкоза требует комплексного подхода, так как клинические симптомы не являются специфическими и могут напоминать туберкулез, бактериальный менингит, обычную пневмонию или онкологические процессы.

Лабораторные и микроскопические методы

Микроскопическое исследование: Для обнаружения возбудителя используют исследование спинномозговой жидкости (ликвора), мокроты, гноя или биоптатов. Традиционным методом является окрашивание препаратов тушью (индийскими чернилами): под микроскопом видны округлые или овальные дрожжевые клетки размером 4–20 мкм, окруженные прозрачной полисахаридной капсулой, которая не окрашивается тушью. Для окраски тканей также применяется муцикармин.
Микологический посев (культуральный метод): Биологический материал (ликвор, кровь, мокрота, моча) высевают на питательные среды. Положительная культура гриба является «золотым стандартом» диагностики, однако рост колоний занимает в среднем до 7 дней.
Анализ на криптококковый антиген: Выявление капсульного полисахаридного антигена в сыворотке крови или ликворе с помощью иммунохроматографических экспресс-тестов (боковой проточный анализ — LFA), латекс-агглютинации или ИФА. Метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью (более 99%) и позволяет быстро получить результат.
Анализ спинномозговой жидкости: При люмбальной пункции оценивают давление ликвора, а также его биохимический и клеточный состав. При криптококковом менингите отмечается повышение уровня белка, снижение уровня глюкозы и цитоз с преобладанием лимфоцитов и моноцитов.
Молекулярно-генетические методы (ПЦР): Применяются для выявления ДНК гриба в биоматериалах и биоптатах.

Инструментальная диагностика

КТ или МРТ головного мозга: Назначаются при подозрении на поражение ЦНС. Позволяют выявить расширение пространств Вирхова — Робена, криптококкомы (гранулемы), гидроцефалию, признаки накопления контраста на основании мозга и ишемические очаги. Томография перед люмбальной пункцией обязательна при подозрении на дислокационный синдром или окклюзионную гидроцефалию для предотвращения вклинения мозга.
Рентгенография и КТ органов грудной клетки: Помогают визуализировать узлы, инфильтраты или плевральный выпот в легких.

При выявления криптококкоза любой внемозговой локализации (например, в легких или на коже) международные стандарты рекомендуют выполнять исследование ликвора с помощью люмбальной пункции для исключения скрытого поражения ЦНС, даже при отсутствии неврологических жалоб.

Лечение и этапы противогрибковой терапии

Лечение криптококкоза проводится исключительно под наблюдением врача-инфекциониста или невролога в условиях стационара. Самолечение полностью недопустимо. Выбор системных противогрибковых средств (антимикотиков) зависит от локализации процесса, тяжести состояния и иммунного статуса пациента.

Этапы противогрибковой терапии

Согласно международным клиническим рекомендациям, стандартная терапия криптококкового менингита и тяжелых диссеминированных форм состоит из трех последовательных этапов:

Индукционная фаза (фаза индукции):

Цель: Быстрое подавление размножения грибка, максимальное снижение возбудителя в организме и очищение спинномозговой жидкости.
Длительность и препараты: Продолжительность индукционного этапа составляет от 2 до 4 недель (в некоторых современных протоколах ВОЗ применяются интенсивные короткие схемы). Основу лечения составляет внутривенное введение фунгицидного препарата амфотерицина В (предпочтительно его липосомальной формы для уменьшения токсического воздействия на почки) в комбинации с пероральным флуцитозином. Если флуцитозин недоступен, амфотерицин В комбинируют с высокими дозами флуконазола. Комбинированная терапия показывает более высокую выживаемость по сравнению с монотерапией.

Консолидационная фаза (фаза консолидации):

Цель: Закрепление достигнутого ответа и уничтожение оставшихся микроорганизмов.
Длительность и препараты: Назначается после завершения индукционного этапа и продолжается в течение 8 недель. В этот период применяется пероральный флуконазол в стандартных консолидирующих дозах.

Поддерживающая фаза (поддерживающая терапия / вторичная профилактика):

Цель: Предотвращение рецидивов (повторного развития) инфекции у пациентов с сохраняющимся иммунодефицитом.
Длительность и препараты: Пациент принимает флуконазол в более низкой (поддерживающей) дозе. Продолжительность этапа составляет до 1 года. У лиц с ВИЧ-инфекцией поддерживающее лечение может быть отменено только после восстановления иммунной системы — при устойчивом повышении уровня T-лимфоцитов CD4 более 200 клеток/мкл и неопределяемой вирусологической нагрузке в течение не менее 3 месяцев.

При изолированном поражении легких у пациентов с сохранным иммунитетом допустимо назначение монотерапии флуконазолом на протяжении нескольких месяцев без применения амфотерицина В.

Контроль внутричерепного давления и дополнительные методы

Снижение внутричерепного давления: Выраженная гипертензия ликвора наблюдается примерно у половины больных криптококковым менингитом. Для ее снятия применяют повторные (иногда ежедневные) разгрузочные люмбальные пункции или устанавливают временный дренаж (шунт), что снижает риск повреждения головного мозга и черепных нервов.
Хирургическое лечение: В редких случаях крупные изолированные очаги (криптококкомы) в легких, не поддающиеся медикаментозной терапии, подлежат оперативному удалению.
Поддерживающий уход: Контроль функции почек (из-за риска нефротоксичности амфотерицина B), биохимических показателей крови и обеспечение полноценного питания.

Особенности терапии при ВИЧ-инфекции

У пациентов с ВИЧ-инфекцией начало антиретровирусной терапии (АРТ) обычно откладывают на 4–6 недель после старта противогрибкового лечения. Слишком ранний запуск АРТ может вызвать синдром восстановления иммунитета (СИРО / IRIS) — гипериммунную воспалительную реакцию на остатки грибкового антигена, которая приводит к тяжелому ухудшению неврологического состояния и повышению смертности.

Профилактика

Поскольку грибки Cryptococcus широко распространены в почве и воздухе, полностью исключить контакт с ними невозможно. Однако существует ряд мер, позволяющих снизить риск инфицирования и тяжелых осложнений:

Ограничение контакта с источниками инфекции: Лицам с выраженным иммунодефицитом (ВИЧ-инфекция, состояние после трансплантации) рекомендуется избегать посещения чердаков, заброшенных зданий, мест гнездования голубей и работы с сухой почвой или птичьим пометом.
Защитные средства: При необходимости контакта с потенциально загрязненным грунтом или птичьими отходами следует использовать респираторы и перчатки, а также увлажнять сухие поверхности перед уборкой для уменьшения пылеобразования.
Скрининг и медикаментозная профилактика: ВОЗ рекомендует проводить скрининг на криптококковый антиген в крови у пациентов с ВИЧ при снижении уровня CD4 ниже 100 клеток/мкл до начала АРТ. При обнаружении антигена назначается превентивное противогрибковое лечение флуконазолом, что предотвращает развитие менингита. При отсутствии возможности проведения скрининга может быть рекомендована первичная медикаментозная профилактика флуконазолом.
Ветеринарный контроль: Домашние животные (особенно кошки) также подвержены криптококкозу. Болезнь у них проявляется хроническими выделениями из носа, воспалением носовых пазух, припухлостью на переносице и язвами на коже. При возникновении таких симптомов питомца следует показать ветеринарному врачу.

Когда следует обратиться к врачу

Консультация специалиста необходима при появлении любых респираторных или неврологических симптомов, особенно у людей, входящих в группы риска.

Обратитесь к врачу-инфекционисту, терапевту или неврологу, если у вас наблюдаются:

Длительный кашель с мокротой или примесью крови;
Боль в грудной клетке и одышка при нагрузке;
Постоянная умеренная или нарастающая головная боль;
Появление на коже незаживающих узелков, язвочек или высыпаний;
Повышение температуры тела неизвестной природы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Признаки, требующие срочной медицинской помощи

Криптококковый менингит представляет непосредственную угрозу для жизни и требует экстренной госпитализации.

Вызывайте скорую медицинскую помощь или немедленно обратитесь в приемный покой, если появились следующие опасные симптомы:

Внезапная или катастрофически нарастающая сильная головная боль;
Ригидность (напряжение) мышц шеи, при которой невозможно прижать подбородок к груди;
Выраженная светобоязнь, тошнота и многократная рвота на фоне головной боли;
Спутанность сознания, потеря ориентации во времени и пространстве, резкие изменения в поведении;
Двоение в глазах, внезапная потеря или резкое снижение зрения;
Судорожные припадки или потеря сознания;
Выраженное затруднение дыхания с сильной болью в груди.

Криптококкоз: причины, симптомы, диагностика и лечение