Что такое злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) представляет собой редкую и чрезвычайно опасную для жизни неблагоприятную реакцию организма на применение психотропных лекарственных препаратов. В первую очередь он связан с приемом антипсихотиков (нейролептиков) — медикаментов, используемых при лечении шизофрении, биполярного аффективного расстройства и других психических нарушений. Однако данный синдром может развиваться и при использовании других лекарств, воздействующих на дофаминовую систему головного мозга.

Впервые данное состояние было подробно описано французскими клиницистами в 1960 году при изучении побочных эффектов галоперидола. По современным эпидемиологическим данным, ЗНС развивался примерно у 0,2–3,23% пациентов, принимавших нейролептики, но благодаря повышению информированности врачей и более широкому внедрению современных препаратов частота его возникновения в последние годы снизилась до 0,01–0,2%. Тем не менее, состояние остается тяжелейшим неврологическим и терапевтическим экстренным случаем.

Основной биологический механизм развития ЗНС заключается в блокировании D2-дофаминовых рецепторов в подкорковых структурах головного мозга (в первую очередь в стриатуме и гипоталамусе) либо в резком падении дофаминергической активности. Это приводит к расстройству работы центров терморегуляции и регуляции мышечного тонуса. Дополнительно рассматриваются гипотезы гиперактивности симпатоадреналовой системы и нарушений обмена кальция в мышечной ткани. Без своевременного вмешательства синдром способен вызывать тяжелейшие поражения внутренних органов и приводить к смертельному исходу в 5–10% случаев (а без лечения — до 20–30% и выше).

Причины возникновения и факторы риска

Главным провоцирующим фактором ЗНС является приём антипсихотических средств. Хотя заболевание чаще ассоциируется с типичными (первого поколения) нейролептиками высокой потентности, такими как галоперидол, флуфеназин или хлорпромазин, оно может возникнуть при приёме абсолютно любых антипсихотиков, включая атипичные средства нового поколения (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипипразол, зипразидон).

Синдром может провоцироваться и другими группами лекарственных веществ:

Прокинетиками и противорвотными средствами с антидофаминовой активностью (например, метоклопрамидом).
Препаратами лития, трициклическими антидепрессантами (дезипрамин, дотиепин), ингибиторами МАО (фенелзин), а также другими психоактивными средствами (амфетамин, кокаин).
Резким уменьшением дозировки или внезапной отменой дофаминергических средств (леводопа, амантадин, прамипексол), применяемых для лечения болезни Паркинсона. В этой ситуации развивается так называемый ЗНС-подобный синдром.

Ключевые факторы риска развития ЗНС разделяют на внешние (связанные со схемой лечения) и индивидуальные (связанные с состоянием организма):

Особенности фармакотерапии:

Применение высоких доз нейролептиков, особенно на старте лечения.
Быстрое наращивание дозировки антипсихотика.
Использование пролонгированных (депо) форм или внутримышечное введение препаратов.
Одновременное назначение нескольких антипсихотиков или комбинация нейролептиков с солями лития, антихолинергическими средствами и антидепрессантами.

Физиологические и соматические факторы:

Обезвоживание (дегидратация) — считается большинством исследователей одним из наиболее критических условий, способствующих началу ЗНС.
Физическое истощение, дефицит железа в организме, нарушения водно-электролитного баланса.
Органические поражения головного мозга (последствия черепно-мозговых травм, деменция, особенно деменция с тельцами Леви, при которой отмечается высочайшая чувствительность к нейролептикам).
Мужской пол (мужчины болеют примерно в два раза чаще женщин) и возраст от 20 до 40 лет (хотя синдром встречается во всех возрастных группах, включая детей и пожилых людей).
Высокая температура и влажность окружающей среды, перенесенные инфекционные заболевания или психомоторное возбуждение.
Наличие эпизодов ЗНС или тяжелых побочных реакций на нейролептики в анамнезе.

Симптомы и клиническая картина

Симптоматика ЗНС обычно манифестирует в течение первых дней или недель после начала приема нового препарата либо изменения его дозы (наиболее часто — в первые 24–72 часа). В редких случаях синдром развиваются спустя месяцы терапии. Клиническая картина прогрессирует быстро, достигая максимума за 1–3 дня, а без лечения симптомы могут сохраняться от нескольких дней до нескольких недель.

Классическая «четверка» ключевых признаков включает:

Выраженную мышечную ригидность: мышцы становятся предельно напряженными, «деревянными». При пассивных движениях ощущается постоянное равномерное сопротивление (симптом «свинцовой трубы»). Скованность может сопровождаться судорожными сведениями челюстей (тризмом), спазмом мышц шеи и спины (опистотонусом), трудностями при ходьбе, непроизвольными подергиваниями или тремором.
Гипертермию (высокую температуру тела): температура поднимается до фебрильных и гиперпиретических значений — от 38,5 °C до 40,5–42 °C. Обычные жаропонижающие средства часто оказываются неэффективными, так как лихорадка обусловлена не инфекционным процессом, а сбоем центральной терморегуляции и гиперметаболизмом в мышечной ткани.
Вегетативную нестабильность (дисфункцию вегетативной нервной системы): проявляется резкими скачками артериального давления (гипертензия, сменяющаяся гипотонией и коллапсом), выраженной тахикардией (учащенным сердцебиением), нарушениями ритма сердца, частым дыханием (тахипноэ), обильным потоотделением, слюнотечением (сиалореей), а также недержанием или задержкой мочи.
Изменения психического состояния и сознания: варьируют от начальной тревоги, качественных колебаний настроения и психомоторного возбуждения до глубокого спутывания сознания, онейроидного или аментивного помрачения, ступора с мутизмом (полным отказом от речи) и комы.

Из-за выраженной мышечной ригидности и спазма мышц глотки часто развивается дисфагия (нарушение глотания), что создает угрозу аспирации слюны или пищи в дыхательные пути. Одним из наиболее тяжелых последствий мышечного гипертонуса является рабдомиолиз — массовое разрушение клеток скелетной мускулатуры с выходом их содержимого (в частности, белка миоглобина) в кровяное русло, что создает прямой риск поражения почек.

В отечественной клинической практике в отдельных случаях выделяют также прогностически неблагоприятную форму с присоединением буллёзного дерматита — образования серозно-геморрагических пузырей и глубоких некротических трофических язв на участках кожи, подвергающихся сдавлению.

Как проводится диагностика

Диагностика злокачественного нейролептического синдрома основывается на тщательном клиническом осмотре, анализе лекарственного анамнеза и лабораторно-инструментальных данных. Поскольку специфического лабораторного теста, однозначно подтверждающего ЗНС, не существует, он считается «диагнозом исключения».

Лабораторные исследования

При подозрении на ЗНС проводят комплекс анализов:

Анализ крови на креатинфосфокиназу (КФК): ключевой лабораторный показатель. Уровень этого фермента в сыворотке крови резко возрастает (иногда в десятки и сотни раз выше нормы) вследствие рабдомиолиза и повреждения мышечной ткани.
Общий анализ крови: выявляет значительный лейкоцитоз (повышение уровня лейкоцитов до 15 000–30 000 в 1 мкл со сдвигом формулы влево), а также увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).
Биохимический анализ крови: показывает повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЛДГ), азотемию (рост уровня мочевины и креатинина), сдвиги в водно-электролитном балансе (гипо- или гипернатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия), а также метаболический ацидоз (закисление внутренней среды организма).
Анализ мочи: выявляет миоглобинурию — присутствие мышечного белка миоглобина, из-за которого моча приобретает темный (бурый) цвет.

Инструментальная и дифференциальная диагностика

Для контроля функций организма и исключения других опасных заболеваний назначаются:

Электрокардиография (ЭКГ) — для оценки работы сердца и выявления аритмий.
Электроэнцефалография (ЭЭГ) — часто показывает неспецифическое замедление активности головного мозга.
Компьютерная (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, люмбальная пункция — необходимы для исключения нейроинфекций (энцефалита, менингита) и объемных процессов в ЦНС.

Врач проводит дифференциальную диагностику со следующими состояниями:

Серотониновый синдром: отличается присутствием гиперрефлексии, миоклонуса (вздрагиваний), диареи, расширением зрачков и более быстрым развитием (обычно в течение 24 часов после приема серотонинергических препаратов).
Злокачественная гипертермия: развивается мгновенно в ответ на введение ингаляционных анестетиков или миорелаксантов во время хирургического наркоза.
Фебрильная (летальная) кататония: возникающая вне связи с приемом нейролептиков, обычно начинается с острых аффективных колебаний и психотического возбуждения, при ней редко наблюдается высокий уровень КФК и миоглобинурия.
Антихолинергический синдром, тепловой удар, токсические энцефалопатии и синдромы отмены (алкоголь, кокаин).

Варианты помощи и лечение

Злокачественный нейролептический синдром — это неотложное медицинское состояние, требующее немедленной госпитализации пациента в палату интенсивной терапии или отделение реанимации.

Первый и ключевой шаг

Главным начальным мероприятием является немедленная отмена препарата, спровоцировавшего реакцию (или немедленное возобновление приема дофаминергических средств, если синдром возник из-за их резкой отмены при болезни Паркинсона).

Интенсивная поддерживающая терапия

Поскольку специфическая причина синдрома кроется в системном сбое гомеостаза, лечение носит комплексный характер:

Восстановление водного баланса и форсированный диурез: проводится массивное внутривенное введение солевых растворов, растворов глюкозы и плазмозаменителей. Это необходимо для устранения дегидратации, поддержки артериального давления и выведения миоглобина из почек для предотвращения острой почечной недостаточности.
Агрессивное охлаждение организма: применяются физические методы (холодные обертывания, обкладывание льдом в областях крупных сосудов — в паху и подмышечных впадинах, охлаждающие одеяла) и жаропонижающие средства.
Поддержка дыхания и кровообращения: при угнетении дыхания, выраженном спазме грудной мускулатуры или нарушении рефлексов проводится оксигенотерапия или искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Для коррекции давления и работы сердца используются кардиопротекторы и сосудистые препараты.
Профилактика тромбозов: введение гепарина или низкомолекулярных гепаринов, применение эластичного компрессионного трикотажа.
Нутритивная поддержка: проведение парентерального или энтерального питания через зонд, поскольку пациенты не могут принимать пищу самостоятельно.

Специфическая фармакотерапия

Для купирования ключевых патогенетических звеньев ЗНС применяют следующие группы лекарственных средств:

Миорелаксанты прямого действия (дантролен): снижают распад кальция в мышцах, уменьшают мышечную ригидность и способствуют снижению температуры тела.
Агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, амантадин): стимулируют дофаминовые рецепторы, преодолевая центральную дофаминовую блокаду.
Бензодиазепины (диазепам, лоразепам): применяются для снятия психомоторного возбуждения, уменьшения тревоги и снижения мышечного тонуса.

В тяжелых ситуациях, резистентных к лекарственной терапии, а также при выраженной кататонии высокой эффективностью обладает электросудорожная терапия (ЭСТ).

Профилактика и возобновление терапии

Полностью исключить индивидуальную непереносимость медикаментов невозможно, однако соблюдение правил фармакотерапии позволяет существенно снизить риски:

Постепенный подбор доз: начинать лечение психотропными препаратами следует с минимальных доз, повышая их плавно и под постоянным врачебным контролем.
Избегание обезвоживания: пациентам, принимающим нейролептики, необходимо поддерживать питьевой режим, особенно в жаркую погоду, при лихорадке или физических нагрузках.
Минимизация комбинаций: по возможности избегать одновременного назначения нескольких высокопотентных антипсихотиков или их комбинации с солями лития.
Осторожность при болезни Паркинсона: недопустима резкая отмена леводопы и других дофаминергических средств.

Если пациенту, перенесшему ЗНС, в дальнейшем требуется возобновление антипсихотической терапии, процесс организуется с соблюдением строгих мер предосторожности:

Выдерживается временной интервал (от нескольких дней до 6 недель) до полного исчезновения всех симптомов и нормализации анализов.
Выбирается препарат малого риска — обычно атипичный антипсихотик или низкопотентный нейролептик другого химического класса.
Лечение начинается с минимальных дозировок при постоянном лабораторном мониторинге уровня КФК и лейкоцитов.

Когда обращаться к врачу и признаки экстренного состояния

Злокачественный нейролептический синдром — это экстренная медицинская ситуация, в которой промедление смертельно опасно.

Признаки экстренного состояния (немедленный вызов скорой помощи)

Следует безотлагательно вызвать бригаду скорой медицинской помощи (или экстренную службу), если у человека, принимающего антипсихотики или другие психотропные средства, появляются следующие симптомы:

Резкий подъем температуры тела выше 38 °C, особенно не сбивающийся обычными лекарствами.
Выраженная мышечная скованность, ощущение «деревянных» мышц, невозможность согнуть конечности или повернуть голову.
Внезапная спутанность сознания, дезориентация, заторможенность, отсутствие реакции на обращенную речь или, наоборот, неадекватное резкое возбуждение.
Затруднение глотания, сильное слюнотечение, невозможность произнести слово.
Обильный холодный пот, учащенное сердцебиение, резкие скачки артериального давления.
Потемнение мочи (приобретение красновато-бурого или чайного оттенка).

Категорически запрещено пытаться самостоятельно корректировать дозировку препаратов, давать пациенту дополнительные жаропонижающие без вызова врача или рассчитывать, что симптомы пройдут сами. Раннее обращение за специализированной реанимационной помощью — главный фактор сохранения жизни при злокачественном нейролептическом синдроме.

Злокачественный нейролептический синдром