Что такое гемофилия B и почему она возникает

Гемофилия B — это редкое наследственное заболевание системы свёртывания крови (коагуляции), связанное с дефицитом или врождённым дефектом плазменного фактора свёртывания IX (девятого фактора). В процессе нормального свёртывания крови участвует каскад белков-коагулянтов: при повреждении сосуда фактор IX активируется и совместно с фактором VIII на поверхности тромбоцитов стимулирует переход фактора X в активную форму. В результате этого фибриноген превращается в нити фибрина, образующие устойчивый кровяной сгусток. Если фактора IX не хватает, нормальный каскад свёртывания нарушается, и образование фибринового тромба замедляется или становится невозможным.

Это заболевание также известно под историческим названием «болезнь Кристмаса» — в честь Стивена Кристмаса, первого пациента, у которого эта патология была подробно описана группой врачей в 1952 году. В литературе гемофилию B также называют «царской болезнью», так как генетический дефект присутствовал у многих представителей королевских династий Европы (Великобритании, Германии, Испании и России), включая потомков британской королевы Виктории и российского цесаревича Алексея.

Гемофилия B встречается значительно реже, чем гемофилия A (дефицит фактора VIII, возникающий примерно в 7 раз чаще). На долю гемофилии B приходится около 15% всех случаев гемофилии, а ее частота среди населения составляет от 1 случая на 32 000 до 1 на 40 000 новорождённых мужского пола.

Генетика и механизмы наследования

Ген фактора свёртывания IX (обозначаемый как F9) расположен на длинном плече X-хромосомы в локусе Xq27.1-q27.2. Заболевание наследуется по X-сцепленному рецессивному типу:

Мужчины имеют одну X-хромосому и одну Y-хромосому. Если X-хромосома содержит мутантный ген F9, у мужчины развивается гемофилия B.
Женщины имеют две X-хромосомы. Если повреждён только один ген F9, вторая здоровая хромосома обычно компенсирует выработку белка, поэтому женщина становится гетерозиготным носителем.

От женщины-носителя повреждённый ген передается с вероятностью 50%: каждый её сын с риском 50% рождается с гемофилией B, а каждая дочь с риском 50% становится носителем. Мужчина с гемофилией B передаёт дефектную X-хромосому всем своим дочерям (100% дочерей становятся носителями), но ни одному из сыновей (все сыновья рождаются здоровыми, так как получают от отца Y-хромосому).

Примерно в одной третьей (33%) всех случаев гемофилия B возникает в результате спонтанной (первичной) генетической мутации в момент зачатия, когда у родителей и предшествующих поколений не было признаков болезни. Среди выявленных изменений в гене F9 встречаются точечные мутации (около 73,1%), делеции (16,4%), полиморфизмы (5%) и инсерции (3,4%).

Хотя женщины чаще являются бессимптомными носителями, примерно у 10–25% из них выявляются лёгкие симптомы повышенной кровоточивости, а в редких случаях возможна умеренная или даже тяжёлая форма болезни.

Особенная форма: гемофилия B Лейден

Существует редкая генетическая разновидность патологии — гемофилия B Лейден (Hemophilia B Leyden). При этой форме мутация затрагивает промоторный участок гена F9. В детском возрасте у таких пациентов наблюдается выраженный дефицит фактора IX и тяжелый геморрагический синдром. Однако после наступления полового созревания частота и тяжесть кровотечений существенно снижаются. Это связано с тем, что мужские половые гормоны (андрогены), уровень которых возрастает в подростковом периоде, связываются с сохранными регуляторными элементами и стимулируют работу гена, частично восстанавливая синтез фактора IX.

Симптомы и формы заболевания

Главным проявлением гемофилии B является гематомный тип кровоточивости — склонность к длительным и рецидивирующим кровотечениям, возникающим после травм, порезов, удалений зубов, операций или спонтанно (без видимой причины).

Тяжесть симптомов напрямую зависит от уровня биологической активности фактора IX в плазме крови:

Тяжёлая форма (активность фактора IX менее 1%): признаки заболевания проявляются уже в младенчестве — например, при кровотечении из пупочной ранки, после обрезания или когда ребёнок начинает активно двигаться и ползать. Характерны частые спонтанные кровоизлияния в суставы и мышцы.
Средней тяжести / умеренная форма (активность фактора IX от 1% до 5%): спонтанные кровотечения возникают редко, но даже минимальные травмы, ушибы, порезы или стоматологические вмешательства приводят к длительной кровоточивости.
Лёгкая форма (активность фактора IX от 5% до 40%): спонтанных кровотечений не бывает. Болезнь может долго оставаться нераспознанной и проявляется только при крупных травмах, удалении зубов или хирургических операциях.

Ключевые клинические проявления

Кровоизлияния в суставы (гемартрозы): наиболее характерный знак гемофилии B. Кровь из повреждённых мелких сосудов изливается в полость сустава (чаще всего коленного, локтевого, голеностопного, а также височно-нижнечелюстного). Сустав увеличивается в объеме, становится горячим на ощупь, отекает и вызывает интенсивную боль. Повторные гемартрозы без своевременного лечения приводят к суставной деформации и ограничению подвижности.
Межмышечные и подкожные гематомы: скопления крови в толще мышц и мягких тканей. Большие гематомы могут сдавливать нервные стволы и кровеносные сосуды, вызывать сильную боль и нарушение функции конечности.
Кровотечения из слизистых оболочек: частые носовые кровотечения (эпистаксис), кровоточивость дёсен, кровоизлияния в области мягкого нёба, языка и внутренней поверхности щёк.
Проблемы полости рта: из-за страха перед кровотечениями пациенты иногда избегают тщательной гигиены зубов, что повышает риск кариеса и болезней пародонта. Особую опасность представляют кровотечения при выпадении молочных зубов или проведении стоматологических процедур.
Кровь в моче (гематурия): спонтанное или посттравматическое появление крови в моче — частый симптом, отражающий кровоизлияние в органах мочевыделительной системы.
Анемия: из-за регулярной или массивной кровопотери может развиваться малокровие (анемия), проявляющееся слабостью, бледностью кожи и утомляемостью.

Диагностика

Диагностический поиск начинается со сбора анамнеза (включая подробное выяснение случаев повышенной кровоточивости у родственников по материнской линии) и оценки характера кровотечений.

Для подтверждения диагноза проводится комплекс лабораторных тестов:

Коагулограмма (скрининг свёртывания): основным отклонением является значительное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ / ТТПА), отражающего внутренний путь коагуляции. При этом протромбиновое время (ПВ / TP), тромбиновое время (ТВ / TT) и время кровотечения (TS) остаются в пределах нормы, так как первичный тромбоцитарный сгусток формируется нормально.
Определение активности фактора IX: специфический количественный анализ, определяющий процент активности девятого фактора в плазме. Позволяет установить диагноз и точно определить степень тяжести заболевания.
Генетическое тестирование: молекулярно-генетический анализ крови на наличие мутаций в гене F9. Проводится для окончательного подтверждения типа мутации, выявления гетерозиготного носительства у женщин и проведения пренатальной диагностики (анализ биоптата ворсин хориона во время беременности).

Дифференциальная диагностика

Врач-гематолог дифференцирует гемофилию B со следующими патологиями свёртываемости:

Гемофилия A (дефицит фактора VIII);
Гемофилия C (дефицит фактора XI);
Болезнь Виллебранда;
Врождённые или приобретенные нарушения фибриногена;
Синдром Бернара — Сулье.

Варианты медицинской помощи и современные препараты

Гемофилия B требует постоянного врачебного контроля со стороны гематолога. Полностью изменить генетическую структуру организма ранее было невозможно, однако современные методы заместительной, таргетной и генной терапии позволяют надежно контролировать заболевание.

Заместительная терапия фактором IX

Главным традиционным методом лечения является внутривенное введение препаратов фактора свёртывания IX. Период полувыведения фактора IX в плазме крови составляет около 8–12 часов.

Используются следующие категории препаратов:

Плазматические концентраты фактора IX: выделяются из очищенной донорской плазмы крови человека.
Рекомбинантные факторы свёртывания IX: создаются методом генной инженерии с использованием клеточных культур (например, клеток яичников китайского хомячка), что исключает риск передачи гемотрансфузионных инфекций. В терапии также применяется рекомбинантный фактор эптаког альфа.

Лечение проводится в двух основных режимах:

По требованию (upon demand): введение фактора при возникновении кровотечения, травме или перед хирургическим/стоматологическим вмешательством.
Профилактическое лечение: регулярные внутривенные инфузии препарата фактора IX для поддержания его минимального уровня в крови и предотвращения спонтанных кровоизлияний в суставы и внутренние органы.

Инородные антитела (ингибиторная форма)

Примерно у 1,5–5% пациентов с гемофилией B на фоне заместительной терапии образуются нейтрализующие антитела (ингибиторы классов IgG и IgM) против вводимого белка фактора IX. Это иммунное осложнение делает стандартные дозы фактора неэффективными и может сопровождаться аллергическими реакциями и анафилаксией. Для преодоления ингибиторов применяется терапия индукции иммунной толерантности (ИИТ) — введение высоких доз фактора IX в сочетании с концентратами протромбинового комплекса.

Инновационные одобренные препараты и генная терапия

В последние годы в лечении гемофилии B произошел существенный прогресс благодаря разработке патогенетических и генно-инженерных средств:

Генная терапия:

Этранакоген дезапарвовек (Etranacogene dezaparvovec, торговое наименование Hemgenix) — первый препарат генной терапии гемофилии B, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ноябре 2022 года. Препарат представляет собой однократную внутривенную инфузию вирусного вектора на основе аденоассоциированного вируса (AAV), который доставляет функциональную копию гена фактора IX в клетки печени. Это позволяет организму самостоятельно вырабатывать фактор IX, существенно снижает ежегодную частоту кровотечений и устраняет необходимость в регулярных заместительных инфузиях.
Другие перспективные препараты генной терапии, такие как фиданакоген элапарвовек (fidanacogene elaparvovec) и вектор FLT180, проходят поздние фазы исследований или внедряются в клиническую практику.

Нефакторные препараты и таргетные моноклональные антитела:

Фитусиран (Fitusiran / Qfitlia) — препарат на основе малой интерферирующей РНК (siRNA), подавляющий синтез антитромбина. За счет снижения уровня антитромбина усиливается образование тромбина и стимулируется свёртывание крови. Одобрен FDA в марте 2025 года для лечения гемофилии A и B.
Концизумаб (Concizumab) и марстацимаб (Marstacimab) — моноклональные антитела, блокирующие ингибитор пути тканевого фактора (TFPI). Это позволяет восстановить процесс образования тромбина даже при дефиците фактора IX.

Вспомогательная фармакотерапия:

Антифибринолитические средства: транексамовая кислота (tranexamic acid) и аминокапроновая кислота (aminocaproic acid). Они предотвращают преждевременное расщепление образовавшегося фибринового сгустка.
Обязательно применяются при любых хирургических и стоматологических процедурах. В стоматологической практике после удаления зуба могут также использоваться индивидуальные мягкие вакуумные сплинты (каппы) для защиты раневой поверхности.

Трансплантация печени:

Поскольку фактор IX синтезируется клетками печени, в медицинской литературе описаны случаи полного излечения гемофилии B после пересадки печени (выполненной, например, по поводу цирроза печени).

Меры предосторожности и профилактика осложнений

Так как гемофилия B является врождённым генетическим заболеванием, предотвратить само её появление невозможно, однако правильный образ жизни позволяет предупредить тяжелые осложнения:

Исключение опасных лекарств: пациентам с гемофилией B категорически запрещён самостоятельный приём нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, таких как аспирин, ибупрофен, индометацин и др.), так как они нарушают функцию тромбоцитов и вызывают повреждение слизистой желудка, что резко повышает риск тяжелых кровотечений.
Тщательная гигиена полости рта: регулярный уход за зубами и деснами помогает избежать кариеса, пульпита и необходимости оперативных вмешательств или удаления зубов.
Коррекция физической активности: следует избегать контактных и травмоопасных видов спорта (бокс, борьба, футбол, мотоспорт). В то же время рекомендуются плавание и лечебная физкультура для укрепления мышечного корсета и защиты суставов.
Генетическое консультирование: парам с семейным анамнезом гемофилии при планировании беременности рекомендуется консультация врача-генетика для оценки рисков и обсуждения вариантов пренатальной диагностики.

Когда обращаться за экстренной медицинской помощью

Любое новое кровотечение или травма у человека с гемофилией B требует немедленной оценки.

Следует незамедлительно вызвать скорую медицинскую помощь или обратиться в экстренный стационар при появлении следующих опасных симптомов:

Любая травма головы, шеи или туловища (падение, удар), даже если на первый взгляд она кажется незначительной, из-за высокого риска скрытого внутреннего кровоизлияния.
Признаки кровоизлияния в головной мозг: сильная или необычная головная боль, повторная рвота, головокружение, спутанность сознания, слабость в конечностях, нарушение зрения или речи.
Кровотечение из раны или пореза, которое не удается остановить с помощью прямого давления на рану в течение 10–15 минут.
Признаки кровотечения из внутренних органов: кровь в моче (розовый или красный цвет мочи), кровь в стуле (алый цвет или чёрный дегтеобразный стул), рвота с примесью крови.
Острое кровоизлияние в сустав или мышцу: резкая боль, быстро нарастающий отек, покраснение и невозможность движения в суставе.

Людям с гемофилией B рекомендуется всегда иметь при себе паспорт больного гемофилией или специальный медицинский браслет с указанием диагноза, группы крови и типа дефицита фактора. Это позволяет врачам экстренной службы незамедлительно начать правильную терапию, даже если пациент находится без сознания.

Гемофилия B