Что такое гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии — это обширная группа наследственных заболеваний и патологических состояний крови, обусловленных генетическими нарушениями в строении или синтезе гемоглобина. Гемоглобин представляет собой железосодержащий белок, находящийся внутри эритроцитов (красных кровяных телец). Находясь в кровеносном русле, гемоглобин выполняет жизненно важную задачу: захватывает кислород в легких и переносит его ко всем органам и тканям организма для поддержания клеточного дыхания и обмена веществ. Кроме того, гемоглобин участвует в переносе углекислого газа обратно к легким и связывает оксид азота, помогающий регулировать тонус кровеносных сосудов.

Когда в структуре или процессе выработки этого белка возникают ошибки, эритроциты теряют способность полноценно выполнять свои функции или разрушаются раньше времени. В результате ткани организма недополучают кислород, что приводит к развитию анемии и других сложных нарушений.

Роль гемоглобина и его нормальные формы

Каждая молекула нормального гемоглобина человека состоит из четырех белковых цепей (глобинов), сгруппированных в две пары: двух альфа-подобных (α) и двух бета-подобных (β) цепей. Каждая цепь связана с железосодержащим гемом. Синтез этих цепей строго сбалансирован на протяжении всей жизни.

В процессе внутриутробного развития и взросления человека типы образующегося гемоглобина меняются:

Эмбриональные гемоглобины (Hb Gower-1, Hb Gower-2, Hb Portland) синтезируются на ранних сроках беременности (начиная с 4–6 недели) и постепенно уступают место фетальному гемоглобину к 8-й неделе.
Фетальный гемоглобин (HbF) — основной гемоглобин плода. У доношенных новорожденных на его долю приходится около 80% всего гемоглобина. В первые месяцы после рождения его уровень снижается, и к раннему детскому возрасту в норме составляет менее 1%.
Взрослый гемоглобин A (HbA) — главный тип гемоглобина у детей старше 6 месяцев и взрослых. У здорового человека он составляет 96–97% от общего количества.
Взрослый гемоглобин A2 (HbA2) — минорный фракционный гемоглобин, составляющий примерно 2,5–3,5% от всей массы гемоглобина.

Основные разновидности гемоглобинопатий

Медицинская наука разделяет гемоглобинопатии на две главные категории:

Качественные нарушения (структурные аномалии): возникают из-за точечных мутаций в генах глобина, из-за чего меняется последовательность аминокислот в белковой цепи. Самый известный пример — серповидноклеточная анемия (присутствие гемоглобина HbS), при которой дефектный белок при снижении уровня кислорода выпадает в осадок и меняет форму эритроцитов. К другим структурным вариантам относятся гемоглобины HbC, HbE, HbD, HbO, а также нестабильные гемоглобины и формы с измененным сродством к кислороду.
Количественные нарушения (талассемии): характеризуются нормальной структурой самих белковых цепей, но угнетением или полным отсутствием выработки одного из типов глобина (альфа- или бета-цепей). Дисбаланс приводит к накоплению избыточных парных цепей, которые образуют нефункциональные скопления и разрушают эритроциты.

Существуют также комбинированные формы, когда человек одновременно наследует и качественную аномалию, и талассемию (например, сочетание серповидноклеточной аномалии с бета-талассемией).

Причины и генетические особенности

Гемоглобинопатии являются исключительно моногенными наследственными состояниями. Они вызываются изменениями (мутациями) в генах, отвечающих за кодирование альфа- и бета-глобиновых цепей.

Типы наследования и кодоминирование

Характер передачи заболевания имеет важные особенности, которые необходимо четко разграничивать:

Аутосомно-рецессивное проявление болезней: развернутые, клинически тяжелые формы заболеваний (такие как серповидноклеточная анемия или большая бета-талассемия) проявляются по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для развития болезни ребенок должен унаследовать дефектный ген от обоих родителей (гомозиготное состояние или сложная гетерозиготность). У гетерозиготных носителей, получивших мутантный ген только от одного родителя, симптомы анемии обычно отсутствуют или выражены незначительно.
Кодоминирование на молекулярном уровне: с точки зрения генетики качественных аномалий гемоглобина, сами глобиновые гены проявляют кодоминантное наследование (кодоминирование). Это означает, что у гетерозиготного носителя в эритроцитах одновременно и независимо друг от друга экспрессируются оба гена — синтезируется как нормальный гемоглобин (HbA), так и аномальный белковый вариант (например, HbS или HbC).

Если оба родителя являются гетерозиготными носителями одного и того же дефектного гена, вероятность рождения ребенка с тяжелой формой болезни составляет 25% при каждой беременности, вероятность рождения здорового носителя — 50%, а вероятность рождения ребенка без мутантного гена — 25%.

Эволюционное преимущество и малярия

Гемоглобинопатии относятся к наиболее распространенным наследственным патологиям в мире. Около 7% населения Земли являются носителями различных мутаций в генах гемоглобина. Высокая частота этих генов в определенных географических регионах — Африке, Средиземноморье, Ближнем Востоке и Юго-Восточной Азии — объясняется эволюционным отбором.

Малярийный плазмодий (паразит, вызывающий малярию) внедряется в эритроциты. В организмах носителей аномального гемоглобина (гетерозигот) измененные эритроциты при заражении разрушаются и удаляются селезенкой быстрее обычного. Это снижает тяжесть малярийной инфекции и существенно повышает шансы на выживание. Данное явление, известное как преимущество гетерозигот, привело к закреплению дефектных генов в популяциях эндемичных по малярии регионов.

Проявления и симптомы

Симптоматика гемоглобинопатий варьирует в широчайших пределах: от бессимптомного носительства до крайне тяжелых состояний, проявляющихся с первых месяцев жизни.

Качественные нарушения (структурные аномалии)

Клиническая картина качественных нарушений зависит от того, как именно мутация меняет свойства белка:

Формирование серповидных клеток (HbS): при дезоксигенации гемоглобин HbS полимеризуется, деформируя эритроциты в форму серпа. Эти клетки легко разрушаются (вызывая гемолитическую анемию) и закупоривают мелкие капилляры. Сосудистые окклюзии приводят к микроинфарктам органов, выраженным болям в костях и суставах, одышке, сердцебиению и поражению почек.
Нестабильные гемоглобины: денатурируют и спонтанно выпадают в осадок с образованием включений внутри эритроцитов — телец Гейнца. Это повреждает мембрану клеток и приводит к их преждевременному разрушению в селезенке, вызывая желтуху и анемию.
Изменение сродства к кислороду: варианты с повышенным сродством к кислороду не отдают его тканям, что вызывает компенсаторную гипоксию костного мозга и вторичный избыток эритроцитов (полицитемию). Варианты с низким сродством снижают насыщение крови и вызывают цианоз (синюшность кожи).
Метгемоглобинемия (гемоглобины M): железо в геме окисляется из двухвалентного (Fe2+) в трехвалентное (Fe3+). Метгемоглобин теряет способность связывать кислород, что приводит к тканевой гипоксии и цианозу.

Количественные нарушения (талассемии)

При талассемиях симптомы обусловлены нехваткой нормального гемоглобина и разрушением эритроцитов в костном мозге или периферической крови:

Альфа-талассемия: при недостатке альфа-цепей у плода формируется гемоглобин Барта (Hb Bart's, состоящий из 4 гамма-цепей), что при тяжелых формах ведет к водянке плода (hydrops fetalis). У взрослых избыток бета-цепей образует гемоглобин Н (HbH, тетрамеры β4), выпадающий в осадок и приводящий к умеренной или тяжелой гемолитической анемии с увеличением селезенки (спленомегалией).
Бета-талассемия: нехватка бета-цепей приводит к накоплению избыточных альфа-цепей, разрушающих предшественники эритроцитов прямо в костном мозге. Развивается неэффективный эритропоэз, выраженная анемия, задержка физического развития у детей и деформация костей черепа из-за разрастания кроветворной ткани.

Возможные осложнения

Хронический гемолиз и постоянный распад эритроцитов ведут к накоплению железа в организме. Перегрузка железом, а также частые гемотрансфузии могут приводить к поражению эндокринной системы (сахарный диабет, задержка полового развития, гипотиреоз), заболеваниям миокарда, печени и почек. По этой причине пациенты с гемоглобинопатиями требуют регулярного эндокринологического и гематологического контроля.

Диагностика

Диагностика заболеваний из группы гемоглобинопатий основывается на оценке семейного анамнеза, физикальном осмотре и лабораторных тестах.

Лабораторные исследования

Для выявления и точной идентификации патологии применяются следующие методы:

Общий анализ крови (ОАК): позволяет оценить уровень гемоглобина, количество эритроцитов, их объем, форму и насыщенность гемоглобином.
Электрофорез гемоглобина: основной метод разделения вариантов гемоглобина под действием электрического поля. Используются щелочной и кислотный электрофорез, позволяющие разделять фракции HbA, HbF, HbA2, HbS, HbC, HbE, Hb Bart's, HbH и другие варианты по их электрической подвижности.
Жидкостная хроматография высокого разрешения (ВЭЖХ / HPLC): высокоточный метод для точного количественного анализа различных нормальных и аномальных фракций гемоглобина.
Генетическое тестирование (ДНК-диагностика): секвенирование генов глобина применяется для выявления конкретных мутаций, сложных или редких комбинированных форм, а также при неясных результатах белковых анализов.

Скрининг новорожденных

Многие страны проводят программы массового скрининга новорожденных. С помощью так называемой «пробы из пятки» кровь младенца исследуют в первые дни жизни. Это позволяет диагностировать гемоглобинопатии еще в досимптоматической стадии, вовремя начать профилактику инфекций и сопутствующих осложнений.

Пренатальная диагностика также позволяет определить наличие генных аномалий у плода во время беременности у семейных пар из группы риска.

Варианты помощи и лечение

Тактика ведения пациентов зависит от конкретного типа гемоглобинопатии, тяжести клинических проявлений и наличия осложнений.

Поддерживающая терапия и контроль осложнений

Заместительные гемотрансфузии: регулярно выполняемые переливания эритроцитарной массы необходимы при тяжелых формах анемии для поддержания достаточного уровня кислорода в тканях.
Прием фолиевой кислоты: помогает поддерживать усиленный эритропоэз при хроническом гемолизе.
Профилактика инфекций: пациенты с аспленией (снижением функции селезенки) или выраженными формами заболевания более уязвимы к бактериальным инфекциям. Им показана вакцинация и профилактический прием антибактериальных средств по решениею лечащего врача.
Контроль обмена железа: регулярный мониторинг уровня ферритина и функции внутренних органов позволяет своевременно выявлять перегрузку железом.
Динамометрический и эндокринологический мониторинг: пациентам требуются периодические обследования эндокринной системы, почек и сердца для предотвращения хронических осложнений.

Специальные методы и трансплантация

Индукция фетального гемоглобина: назначение специализированных препаратов, стимулирующих синтез фетального гемоглобина (HbF), снижает степень полимеризации HbS и уменьшает частоту болезненных сосудистых кризов при серповидноклеточной патологии.
Трансплантация костного мозга (ТКМ) и клеточная терапия: пересадка аллогенных стволовых кроветворных клеток остается единственным радикальным методом излечения. В современной медицине также развиваются методы генной терапии и применения модифицированных собственных стволовых клеток.

Примечание: Выбор любых медикаментов и лечебных процедур осуществляется строго врачом-гематологом. Самолечение или самостоятельное изменение схем терапии недопустимо.

Когда обращаться к врачу и признаки экстренных состояний

Пациентам с установленным диагнозом гемоглобинопатии или при подозрении на нее необходимо плановое наблюдение у гематолога. Однако существуют ситуации, требующие экстренной медицинской помощи.

Срочно вызывайте скорую помощь или обращайтесь в приемное отделение при появлении следующих опасных симптомов:

Внезапная сильная боль в груди, животе, спине, суставах или костях (признак вазоокклюзивного сосудистого криза).
Повышение температуры тела выше 38 °C или признаки любой острой инфекции.
Нарастающая одышка, бледность, резкая слабость, головокружение или предобморочное состояние (симптомы тяжелой гипоксии или апластического криза).
Пожелтение кожи или склер глаз, выраженное потемнение мочи (признак массивного разрушения эритроцитов — острого гемолиза).
Неврологические нарушения: спутанность сознания, слабость в конечностях, нарушение речи.

Своевременная диагностика, регулярное наблюдение и грамотная медицинская помощь позволяют предупредить тяжелые осложнения и существенно улучшить качество жизни пациентов с гемоглобинопатиями.

Гемоглобинопатия