Что такое болезнь «трансплантат против хозяина»

Болезнь «трансплантат против хозяина» (сокращенно — РТПХ, или GVHD от английского Graft-versus-host disease) представляет собой тяжелое иммунологическое осложнение, развивающееся после пересадки (трансплантации) донорских тканей или органов. Наиболее часто эта патология возникает после аллогенной трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток крови, а также в редких случаях может развиться после переливания некорректно обработанных компонентов крови.

В основе болезни лежит иммунный конфликт, при котором пересаженные иммунные клетки донора (преимущественно T-лимфоциты и белые кровяные тельца) воспринимают ткани и клетки реципиента (пациента) как чужеродные и начинают их атаковать. Это приводит к развитию воспалительного процесса и повреждению различных внутренних органов и систем.

Принципиально важно отличать РТПХ от реакции отторжения трансплантата:

При отторжении трансплантата иммунологическую реакцию направляет иммунная система самого пациента (хозяина), которая пытается уничтожить пересаженный донорский орган.
При РТПХ ситуация обратная: именно иммунные клетки донора, находящиеся в пересаженном материале, атакуют организм принимающего пациента.

Проявления болезни варьируются от легких кожных реакций до тяжелых системных поражений органов. При переливании крови аналогичное состояние называется посттрансфузионной болезнью «трансплантат против хозяина» (TA-GVHD), которая развивается, если кровь не прошла специальную процедуру облучения или лейкоредукции.

Причины и механизмы развития

Для возникновения болезни «трансплантат против хозяина» требуется сочетание трех условий, известных в медицине как критерии Биллингема:

Наличие иммунокомпетентного трансплантата: пересаживаемый материал содержит жизнеспособные и функционально активные иммунные клетки (в первую очередь Т-лимфоциты).
Иммунологическая несовместимость: между донором и реципиентом существуют генетические и антигенные различия по системе главного комплекса гистосовместимости (HLA) или по малым антигенам гистосовместимости.
Ослабленный иммунитет реципиента: иммунная система пациента подавлена (например, в результате предтрансплантационной химиотерапии или лучевой терапии) и не способна вовремя уничтожить или инактивировать поступающие донорские лимфоциты.

Фазы развития патологического процесса

Развитие иммунной атаки проходит три последовательные фазы:

Афферентная фаза: режим подготовки (химио- или лучевая терапия перед пересадкой) повреждает ткани пациента, включая слизистую оболочку кишечника. Это облегчает проникновение микробных продуктов, что стимулирует выработку провоспалительных цитокинов (таких как интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли альфа).
Эфферентная фаза: происходит активация, размножение и дифференцировка донорских Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+), а также привлечение других иммунных клеток.
Эффекторная фаза: активированные иммунные клетки мигрируют в ткани-мишени и вызывают их непосредственное разрушение.

Эффект «трансплантат против опухоли»

Несмотря на опасность РТПХ, донорские Т-лимфоциты и естественные киллеры (NK-клетки) выполняют и важную положительную функцию — они уничтожают оставшиеся в организме пациента злокачественные клетки (например, при лейкозах). Это явление называется эффектом «трансплантат против опухоли» или «трансплантат против лейкоза». Современные медицинские исследования направлены на то, чтобы разделить нежелательную атаку на здоровые ткани и полезное противоопухолевое действие.

Формы и симптомы болезни

В клинической практике болезнь подразделяют на острую и хроническую формы, отличающиеся по механизмам развития, поражаемым органам и срокам проявления.

Острая форма (аРТПХ)

Острая форма обычно развивается в первые 10–100 дней после проведения трансплантации. Она затрагивает преимущественно кожу, печень, ЖКТ, а также органы кроветворения и легкие:

Кожные проявления: ранним признаком часто становится сыпь, краснота, ощущение жжения и зуда на ладонях и подошвах стоп, которая затем может распространяться по всему телу, принимая вид пятнисто-папулезной сыпи. В тяжелых случаях возможно отслоение кожи.
Пищеварительная система: воспаление слизистой оболочки кишечника сопровождается тошнотой, рвотой, схваткообразными болями в животе, потерей аппетита, снижением массы тела и тяжелой диареей (водянистой или с примесью крови).
Печень: поражение желчных протоков и клеток печени проявляется пожелтением кожи и склер глаз (желтухой) и повышением уровня билирубина в анализах крови.
Другие проявления: возможно поражение влагалища с образованием рубцов и болезненностью, а также иммуноопосредованное воспаление легких.

Острую форму оценивают по степеням тяжести (от I до IV). Четвертая степень считается наиболее тяжелой и сопровождается неблагоприятным прогнозом.

Хроническая форма (хРТПХ)

Хроническая форма болезни «трансплантат против хозяина» обычно развивается спустя 90–600 дней после процедуры — то есть от 2–3 месяцев до полутора лет и более. Симптомы могут проявиться как через несколько месяцев после трансплантации, так и значительно позже. Хроническая форма носит затяжной характер и может поражать практически любые ткани организма, часто вызывая склеротические и фиброзные изменения:

Кожа и соединительная ткань: кожа становится сухой, уплотненной (стянутой), появляется зудящая сыпь, шелушение или пузыри, напоминающие тяжелый солнечный ожог.
Глаза: выраженная сухость, чувство жжения, песка в глазах, покраснение конъюнктивы.
Полость рта: сухость, болезненные язвы, поражения по типу красного плоского лишая, жжение при употреблении кислой пищи. У пациентов с хронической РТПХ полости рта повышается риск развития плоскоклеточного рака.
ЖКТ и печень: снижение аппетита, боли в животе, диарея, увеличение печени, дискомфорт в правом подреберье, повышение печеночных ферментов.
Дыхательная система: поражение мелких дыхательных путей (облитерирующий бронхиолит), сопровождающееся одышкой и кашлем.
Другие проявления: поражение желез внешней секреции, суставов, бактериальные инфекции и повышение температуры тела.

Диагностика

Диагностикой и наблюдением пациентов с РТПХ занимаются гематологи и трансплантологи. Для подтверждения диагноза и оценки тяжести поражения органов применяются следующие методы:

Клинический осмотр: врач детально оценивает состояние кожных покровов, видимых слизистых оболочек (рта, глаз), измеряет температуру тела и собирает жалобы на работу кишечника.
Лабораторные анализы крови: регулярный мониторинг уровня билирубина, печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), показателей свертываемости и общего анализа крови.
Биопсия тканей: исследование образцов тканей под микроскопом (взятых из кожи или слизистой оболочки кишечника) является ключевым методом для подтверждения лимфоцитарной инфильтрации и повреждения клеток.
Биомаркеры: определение специфических белков в плазме (например, элафина при кожной форме РТПХ) помогает выявлять поражение тканей и прогностически оценивать течение болезни.

Варианты помощи и профилактика

Главная цель терапии — подавить агрессивную реакцию донорских лимфоцитов, сохранив при этом способность организма противостоять опасным инфекциям.

Профилактика

Предупреждение развития РТПХ начинается еще до проведения трансплантации:

Точный подбор донора: использование молекулярно-генетического HLA-типирования по ДНК позволяет найти максимально совместимого донора.
Медикаментозная профилактика: назначение комбинаций иммуносупрессивных препаратов (например, циклоспорина, такролимуса, метотрексата) сразу после трансплантации.
Использование стволовых клеток пуповинной крови: Т-лимфоциты пуповинной крови обладают незрелостью, что снижает частоту и тяжесть РТПХ.
Обработка компонентов крови: для предотвращения посттрансфузионной РТПХ все донорские гемопродукты для пациентов с ослабленным иммунитетом подвергаются радиоактивному облучению или лейкоредукции.

Лечение

Глюкокортикостероиды: внутривенное введение кортикостероидов (например, преднизолона) является стандартом первой линии терапии при острой и хронической формах. Они подавляют T-клеточный иммунный ответ.
Иммуносупрессивная и таргетированная терапия: при неэффективности стероидов или для снижения их дозы применяются ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус), ибрутиниб, руксолитиниб (ингибитор JAK1/JAK2), аксатилимаб, сиролимус, пентостатин, этанерцепт, алемтузумаб.
Клеточные и физиотерапевтические методы: применение экстракорпорального фотофереза (ЭКФ), терапии мезенхимальными стромальными клетками (реместимцел-L / прочимал), а также фотобиомодуляции и электростимуляции для облегчения симптомов в полости рта.
Профилактика инфекций: из-за сильного подавления иммунитета пациентам назначают сопутствующую антибактериальную, противовирусную и противогрибковую терапию.

Когда обращаться к врачу

Пациенты после трансплантации костного мозга находятся под постоянным медицинским наблюдением. Тем не менее, при возникновении любых из следующих симптомов необходимо немедленно связаться с лечащим врачом:

Появление любой новой сыпи, покраснения или чувства жжения на коже (особенно на ладонях и стопах);
Расстройство пищеварения: тошнота, рвота, частый жидкий стул (особенно с кровью), боли или спазмы в животе;
Пожелтение кожи или белков глаз, потемнение мочи;
Сухость, болезненность, появление язв во рту или боль при глотании;
Сухость и ощущение «песка» в глазах;
Повышение температуры тела, озноб, одышка или нарастающая слабость.

Раннее выявление и своевременное начало коррекции терапии позволяют контролировать течение болезни и предотвратить тяжелые осложнения. Заниматься самолечением или изменять дозировки назначенных врачом препаратов категорически запрещено.

Болезнь «трансплантат против хозяина»: причины, симптомы и лечение